Rôle des couples chimiokines-récepteurs dans la mise en place et le développement des métastases pulmonaires d'ostéosarcome

Chemokines and chemokines receptors in osteosarcoma lung metastasis

• Auteur / Autrice : Emmanuelle Pradelli
• Direction : Heidy Schmidt-Antomarchi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaire et cellulaire de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunothérapie

Modèles animaux

Métastases

Ostéosarcome

Récepteurs

Chimiokines

Résumé

Depuis plusieurs années, il est clairement établi que les chimiokines et leurs récepteurs, initialement décrits pour réguler la migration des leucocytes, jouent un rôle important dans la progression et l’invasion tumorale. L’expression de plusieurs récepteurs de chimiokines a été rapportée dans de nombreux cancers dont l’ostéosarcome. De plus, il s’avère que certains ligands de ces récepteurs sont exprimés dans les organes notamment les poumons qui représentent le site préférentiel d’apparition des métastases des ostéosarcomes. L’objectif de ma thèse a été, dans un premier temps, de démontrer le rôle des couples chimiokines-récepteurs dans le processus de mise en place et de développement des métastases pulmonaires d’ostéosarcome. L’utilisation d’antagonistes spécifiques de récepteurs de chimiokines dans des modèles expérimentaux de métastases pulmonaires d’ostéosarcome chez la souris a permis de montrer, in vivo, que le blocage de certains couples de chimiokines-récepteurs diminue de manière significative l’implantation et le développement des métastases au niveau des poumons. Ces résultats peuvent être expliqués par les expériences réalisées in vitro qui montrent que le blocage des interactions entre ces chimiokines et leurs récepteurs perturbe les mécanismes de migration, de survie et de mort cellulaire des cellules tumorales ainsi que la production et l’activation de certaines métalloprotéases. La deuxième partie de mon travail concerne une étude pré-clinique d’immunothérapie génique qui met à profit les propriétés d’une chimiokine, à recruter certaines cellules du système immunitaire et à déclencher une réponse anti-tumorale de l’hôte.

Metastasis continues to be the leading cause of mortality for patients with cancer. Several years ago, it became clear that chemokines and their receptors could control the tumor progress. Expression of many chemokines receptors have now been identified in many cancers including osteosarcoma. Corresponding ligands were expressed by lungs that are the primary sites to which this tumor metastasize. This study tested the hypothesis that disruption of interaction between chemokine and this cognate receptors could lead to a decrease in lungs metastasis. The experimental design involved the use of pecific antagonist in two murine models of osteosarcoma lung metastases. Mice that were systematically treated with the antagonist had a significant reduction in metastatic disease. These results can be explained by experiments realized in vitro which show that the blocking of the chimiokines-receptors interaction decreased migration, decreased matrix metalloproteinase activity, decreased proliferation/survival and increased caspase-independent death. The second part concerns a preclinical study of immunotherapy which use the properties of a chimiokine, to recruit certain cells of the immune system and to activate an antitumoral host response.