Activation pharmacologique de PPARβ et remodelages des muscles squelettiques et cardiaques : implications thérapeutiques

Pharmacological activation of PPARbêta induces skeletal and cardiac muscles remodeling : therapeutic applications

• Auteur / Autrice : Christian Giordano
• Direction : Paul-André Grimaldi
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Nice
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Nice ; 1992-....)
• Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nice-Sophia Antipolis. Faculté des sciences

Mots clés

Mots clés contrôlés

Calcineurine

Syndrome métabolique

Myocytes

Cardiomégalie

Récepteurs PPAR

Résumé

L’obésité favorise une perturbation des paramètres physiologiques et constitue un facteur de risque majeur au développement d’un syndrome métabolique. Il est désormais bien établi que la pratique quotidienne d’un exercice physique modéré associé à une alimentation équilibrée permet de prévenir et de corriger ce syndrome. Le récepteur nucléaire PPARβ tient un rôle majeur dans le contrôle du métabolisme musculaire étant donné que son expression augmente lors d’un effort physique et qu’il pilote la transcription de gènes impliqués dans le transport et le catabolisme des lipides. La surexpression muscle-spécifique ainsi que l’utilisation d’un agoniste a permis de mettre en évidence un remodelage histologique important des muscles squelettiques et cardiaque, similaire à celui observé au cours de l’adaptation à l’exercice. Ces modifications se caractérisent par une augmentation du nombre de fibres musculaires (hyperplasie), une hypertrophie cardiaque modérée, une angiogénèse massive ainsi qu’une augmentation du nombre de noyaux par fibre (densité myonucléaire). Nous avons pu mettre en évidence que l’ensemble des effets pilotés par PPARβ sont dépendants de la voie calcineurine/NFAT. Nos résultats suggèrent donc que l’utilisation d’un agoniste de PPARβ permettrait d’élaborer chez l’homme une stratégie pharmacologique capable de mimer les bénéfices de l’exercice sur l’obésité et l’ensemble des pathologies associées au syndrome métabolique. Enfin, l’activation pharmacologique de PPARβ reverse la diminution de la densité myonucléaire liée à l’âge permettant d’envisager une approche intéressante pour améliorer certaines pathologies musculaires telle que la sarcopénie.

Obesity is a major risk factor of physiological perturbations and eventually leads to metabolic syndrome establishment. It is well known that daily physical training associated with an equilibrate diet can improve this syndrome. The nuclear receptor PPARβ has a major role in the control of muscle metabolism as its target genes are involved in lipid transport and catabolism. Furthermore, its expression level increases during physical exercise. Both PPARβ skeletal muscle overexpression or its pharmacological activation lead to important remodeling of cardiac and skeletal muscles which are reminiscent to the modifications of these tissues during physical training. In particular, we have observed an increase of total fibers number (hyperplasia), a moderate cardiac hypertrophy, a massive angiogenesis and an increase of myonuclear number per unit of fiber length (myonuclear density). We have demonstrated that all these phenotypes are dependant of calcineurin/NFAT pathway. All our data suggest that PPARβ agonists could be used as potential pharmacological approaches to mimic the beneficial effects of physical exercise on obesity and all metabolic syndrome associated pathologies. Finally, myonuclear density decreases during ageing and PPARβ activation reverse this phenotype, suggesting that PPARβ activation may represent an interesting approach for the treatment of aged-related muscle pathologies such as sarcopenia.