Identification d'antigènes potentiellement impliqués dans la réponse à un traitement d'immunothérapie adoptive du mélanome

par Yann Godet

Thèse de doctorat en Immunologie

Sous la direction de Nathalie Labarrière.

Soutenue en 2009

à Nantes , dans le cadre de École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers , en partenariat avec Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    L'identification d'antigènes de tumeur induisant des réponses immunitaires contrôlant le développement des cellules cancéreuses, est un enjeu pour optimiser l'efficacité thérapeutique des immunothérapies anti-tumorales. Dans le cadre du mélanome, nous avons recherché des réponses T spécifiques de tels antigènes. D'une part, nous avons étudié la spécificité de lymphocytes T CD8+ mémoires, présents chez un patient en rémission après transfert de TIL (lymphocytes infiltrant les tumeurs) autologues, depuis 14 ans. Nous avons ainsi pu identifier un nouvel épitope de l'antigène tyrosinase, présenté dans le contexte HLA-B*40002. D'autre part, nous avons recherché les antigènes reconnus par des TIL injectés à un patient après curage ganglionnaire et actuellement en rémission depuis 12 ans. Nous avons caractérisé deux nouveaux antigènes (MELEO-1 et MELOE-2) codés par deux cadres de lecture d'un même ARNm non épissé (meloe), et générant deux peptides présentés dans le contexte HLA-A2. L'expression de meloe est restreinte aux mélanomes, et dans une moindre mesure, aux mélanocytes. Nous avons pu établir une corrélation entre l'injection de lymphocytes spécifiques de l'antigène MELOE-1 et la prévention de la rechute chez 30 patients HLA-A2 traités par TIL. Dans l'objectif d'utiliser MELOE-1 en immunothérapie, nous avons étudié le répertoire T spécifique du complexe MELOE-1/HLA-A2. Ce répertoire est fréquent chez les patients porteurs de mélanome et les donneurs sains et présente une utilisation récurrente de la chaîne Vα12. 1. En conclusion, MELOE-1 apparaît comme une cible particulièrement intéressante pour le développement de protocoles d'immunothérapie du mélanome.

  • Titre traduit

    Identification of antigens potentially implied in the efficiency of melanoma adoptive immunotherapy


  • Résumé

    Identification of tumor antigens which can induce T cell responses able to inhibit the tumor progression is a major challenge to improve the efficiency of cancer immunotherapy. We looked for such antigen specificities in melanoma patients. On one hand, we studied the specificity of memory CD8+ T cells in a patient who remained relapse free 14 years after adjuvant TIL (Tumor Infiltrating Lymphocytes) transfer. Thus, we identified a new tyrosinase epitope presented in the HLA-B*4002 context. On the other hand, we looked for the antigen specificity of a TIL population infused to a patient after lymph node resection, who remained relapse free since 1997. We characterized two new antigens (MELOE-1 and MELOE-2) encoded by two open reading frames of the same unspliced mRNA (meloe). These new antigens generate two peptides presented in the HLA-A2 context. The meloe expression is restricted to melanomas and to a lower extent to melanocytes. We found a correlation between the infusion of MELOE-1/HLA-A2 specific T lymphocytes and relapse prevention in a cohort of 30 HLA-A2 TIL treated patients. In the perspective to target MELOE-1 in immunotherapy, we studied the MELOE-1/HLA-A2 specific T cell repertoire. This repertoire is relatively frequent in melanoma patients and in healthy donnors. Furthermore, we documented a dominant usage of the Vα12. 1 chain in this repertoire. To conclude, MELOE-1 appears to be an attractive target for the development of melanoma immunotherapies.

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Informations

  • Détails : 1 vol. (158 p.)
  • Notes : Publication autorisée par le jury
  • Annexes : Bibliogr.p.141-157

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  • Cote : 2009NANT2082
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