Thèse soutenue

Étude des voies de signalisation MAPK et PI3K/Akt dans deux modèles animaux de la dystrophie musculaire de Duchenne : la souris mdx et le chien GRMD

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Auteur / Autrice : Marie Feron
Direction : Vehary SakanyanLaetitia Guevel
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Nantes
Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Biologie-Santé Nantes-Angers (2008-2021)
Partenaire(s) de recherche : autre partenaire : Université de Nantes. Faculté des sciences et des techniques

Résumé

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Bien que l’origine de la dystrophie musculaire de Duchenne soit connue, des mutations dans le gène DMD aboutissant à l’absence de dystrophine, les mécanismes globaux définissant la pathogénie ne sont toujours pas élucidés. L’implication d’un dérèglement des voies de signalisation a été suggéré et nous souhaitions utiliser la technologie des puces à anticorps pour obtenir une vision globale des modulations affectant les voies MAPK et PI3K/Akt dans le muscle dystrophique. Après une première étude chez la souris mdx, les travaux ont été poursuivis sur le modèle du chien GRMD qui, de part sa physio-pathologie extrêmement proche de celle de l’homme, nous paraissait plus adapté. La comparaison du profil de phosphorylation de 19 kinases dans les muscles sain et GRMD révèle que Akt1, ses cibles directes et indirectes GSK3b et p70S6K, ainsi que les MAPK ERK1/2, p38d et p38g présentent toutes une phosphorylation réduite dans le muscle GRMD. Les tests d’activité enzymatique montrent que le défaut de phosphorylation des kinases de la voie PI3K/Akt détecté est associé à une activité réduite pour Akt et augmentée pour GSK3b (corrélé par une sur-expression de la kinase). Des expériences de western blot et des tests enzymatiques révèlent une augmentation de l’expression et de l’activité de la phosphatase PTEN, alors que les expériences de double marquage immunologique montrent la présence dans le muscle GRMD de fibres PTEN/GSK3b-positives et ce, à plusieurs stades. L’ensemble de ces travaux suggère que l’activation de PTEN dans le muscle dystrophique pourrait empêcher l’hypertrophie compensatoire régulée par la voie PI3K/Akt et aggraver les conséquences de l’absence de dystrophine