Validation de biomarqueurs du remodelage de la matrice extracellulaire chez des patients ayant une insuffisance cardiaque : Données des études EPHESUS et CARE-HF
Auteur / Autrice : | wafae Iraqi |
Direction : | Faiez Zannad |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Pharmacologie |
Date : | Soutenance le 16/10/2009 |
Etablissement(s) : | Nancy 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | BioSE |
Partenaire(s) de recherche : | Equipe de recherche : INSERM U.961 |
Jury : | Président / Présidente : Pascal Bousquet |
Examinateurs / Examinatrices : Faiez Zannad, Jean-Noël Trochu, Alain Cohen-Solal, Pascal Bousquet, Patrick Rossignol | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Noël Trochu, Alain Cohen-Solal |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Mots clés libres
Résumé
Le remodelage du ventricule gauche (VG) est l’un des déterminants de la survenue d’une insuffisance cardiaque (IC). Les biomarqueurs circulants du collagène sont des outils utiles pour évaluer le remodelage cardiaque, plus spécifiquement lié au remodelage la matrice extracellulaire (MEC). Ce phénomène n’a pas encore été étudié chez des patients avec un infarctus du myocarde (IDM) aigu compliqué par une IC de même que l’influence de la thérapie par resynchronisation cardiaque (TRC) dans l’IC. Le but de ce travail était d’évaluer le potentiel des biomarqueurs circulants du collagène comme outils d’analyse du remodelage, en liaison avec le pronostic cardiovasculaire • chez les patients de l’étude EPHESUS, essai randomisé contre placebo réalisé pour tester l’hypothèse selon laquelle le traitement par éplérénone, un anti-aldostérone qui bloque sélectivement le récepteur minéralocorticoïde, diminue la mortalité globale et la mortalité cardiovasculaire ou les hospitalisations pour événements cardiovasculaires chez les patients avec IDM aigu compliqué par une dysfonction VG et une IC, et traités par thérapie médicamenteuse standard incluant des IEC, et • chez des patients avec une IC modérée ou sévère due à une dysfonction du VG associée à un asynchronisme cardiaque, déjà traités par diurétiques et traitement pharmacologique optimal incluant des IEC et des ß-bloquants, sous l’influence de la resynchronisation cardiaque vs traitement médical usuel, inclus dans l’essai contrôlé CARE-HF. Matériel et méthodes : Nous avons analysé les données et prélèvements sériques des patients de la cohorte EPHESUS en début d’étude, 6 mois et 9 mois, pour doser les biomarqueurs de synthèse PIIINP et PINP ainsi que le biomarqueur de dégradation ICTP et l’inhibiteur tissulaire des métalloprotéinases matricielles (MMP) TIMP-1. Nous avons dosé PIIINP, PINP, ICTP et MMP-1 sur les échantillons sériques disponibles en début d’étude, 3 mois et 18 mois de la cohorte CARE-HF. Résultats: Dans l’étude EPHESUS, les concentrations des biomarqueurs variaient de façon significative au cours du temps et l’éplérénone diminuait significativement les concentrations des biomarqueurs de synthèse du collagène pendant le suivi, impliquant que le turnover de la MEC est un processus actif chez les patients en IC chronique et que ce turnover peut être inhibé par un antagoniste de l’aldostérone. Les biomarqueurs de la MEC se sont montrés associés au BNP et à la hs-CRP confirmant l’intrication dans l’IDM de mécanismes de remodelage matriciel, de stretch myocytaire et d’inflammation. Enfin, l’association de concentrations élevées d’ICTP et de BNP était prédictive de la survenue d’évènements suggérant que le concept de remodelage et de progression de l’IC implique à la fois une dégradation augmentée du support matriciel et une augmentation de la tension pariétale du VG. Dans l’étude CARE-HF, les concentrations des biomarqueurs du turnover du collagène de la MEC cardiaque ne montraient pas de modification significative au cours des 18 mois de suivi et le traitement par resynchronisation cardiaque ne les influençait pas significativement. Seul les concentrations du marqueur neurohormonal NT-ProBNP diminuaient long terme dans le groupe TRC. Ces biomarqueurs sont liés de façon significative à différents déterminants de la sévérité de la maladie (fonction rénale, fraction d’éjection du VG, protéine réactive C). PIIINP est significativement associé à la survenue d’évènements et ce, de façon indépendante et donc complémentaire à l’information apportée par le NT-ProBNP. Ni le NT-ProBNP ni aucun des biomarqueurs du collagène ne se sont révélés pouvoir discriminer les patients les plus à même de bénéficier du TRC. Conclusion : Les biomarqueurs circulants collagéniques de la MEC subissent des modifications reflétant le remodelage matriciel en phase aiguë d’une IC à la suite d’un IDM. L’éplérénone exerce une partie de son bénéfice clinique chez ces patients en agissant sur le remodelage de la MEC, et ce processus est reflété grâce à ses biomarqueurs. En contexte aigu comme en chronique, les biomarqueurs du collagène sont prédictifs des évènements. Le degré de fibrose, tel qu’évalué par les biomarqueurs n’est pas lié au degré d’asynchronisme et n’est pas associé au succès thérapeutique de la TRC préconisée chez des patients IC avec un asynchronisme