Synthèse et réactivité de plates-formes bis-hétérocycliques : Application à la préparation de peptidomimétiques

Peptidomimetics Based on Sugar Scaffolds

• Auteur / Autrice : Issa Samb
• Direction : Yves Chapleur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 03/02/2009
• Etablissement(s) : Nancy 1
• Ecole(s) doctorale(s) : SESAMES
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : SRSMC - SUCRES
• Jury : Président / Présidente : Gilbert Kirsch
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Gilbert Kirsch, Yves Chapleur, Jean-Jacques Bourguignon, Jean-Marc Valéry, Régis Vandereese, Nadia Pelligrini-Moïse
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jean-Jacques Bourguignon, Jean-Marc Valéry

Mots clés

Mots clés contrôlés

Pyrazoles

Pyrimidines

Composés hétérocycliques

Mots clés libres

bis-hétérocycle, pyranoside, peptidomimétiques

Résumé

Ce travail est une contribution à la synthèse de nouvelles plates-formes bishétérocycliques à base de glucide et d’hétérocycles azotés et à l’étude de leur fonctionnalisation en vue d’accéder à des peptidomimétiques. En partant d’un céto-sucre a,ß-insaturé, il est possible d’accéder rapidement à des plates-formes présentant des hétérocycles de type pyrazole et pyrimidine fusionnés à un pyranose. Dans un premier temps, nous avons présenté l’étude de la réactivité de la plate-forme pyrazolopyranoside qui nous a amené à proposer une nouvelle voie d’accès à une série de pyrazoles chiraux hautement fonctionnalisés. Une seconde partie de notre travail consiste en la fonctionnalisation de la plate-forme SMe-pyrimidino-pyranoside par réactions de couplages pallado-catalysées de type Suzuki et Stille sur la partie hétérocycle pyrimidine. La fonctionnalisation de la partie pyranose a été étudiée par coupure du benzylidène suivie de l’alkylation régiosélective de l’alcool en position 4 ou 6. Enfin, cette plate-forme SMepyrimidino-pyranoside présente trois points d’introduction de diversité moléculaire et apparaît comme un outil intéressant pour la construction de peptidomimétiques. Un exemple de son utilisation pour la synthèse de mimes moléculaires du tripeptide RGD a été developpé.

The objective of this work consists in constructing new bicyclic carbohydrate based scaffolds and studying their potential functionalization for peptidomimetic design. Starting from a a,ß-unsaturated sugar-ketone, we describe a rapid access to pyrazolo-pyranoside and pyrimidino-pyranoside compounds. Firstly, we present the functionalization of the pyrazolo-pyranoside platform which under acidic condition, undergo pyranoside ring-opening generating highly functionalized optically pure pyrazoles. Secondly part, the platform SMe-pyrimidino-pyranoside was functionalized by pallado-catalyzed cross-coupling reactions (Suzuki and Stille) on the pyrimidine ring. The functionalization of the pyranose system was carried out by regioselective alkylation. Finally, we use the SMe-pyrimidino-pyranoside platform for the construction of peptidomimetics of the RGD tripeptide.