Thèse soutenue

Effets des ligands de PPAR? sur la voie de signalisation des oestrogènes dans les cellules cancéreuses mammaires

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Auteur / Autrice : Julie Lecomte
Direction : Stéphane Flament
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biologie cellulaire et nutrition
Date : Soutenance le 02/02/2009
Etablissement(s) : Nancy 1
Ecole(s) doctorale(s) : BioSE
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Aspects cellulaires et moléculaires de la reproduction et du développement
Jury : Président / Présidente : Marie-Christine Rio
Examinateurs / Examinatrices : Marie-Christine Rio, Stéphane Flament, Imrgard Irminger-Finger, Martine Duterque-Coquillaud, Marc Diederich, Isabelle Grillier-Vuissoz
Rapporteurs / Rapporteuses : Marie-Christine Rio, Imrgard Irminger-Finger

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Mots clés libres

Résumé

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Le récepteur alpha des œstrogènes (ERa) est une cible privilégiée dans le traitement du cancer du sein. En effet, 70% des tumeurs sont hormono-dépendantes, c’est-à-dire qu’elles expriment ERa et que les œstrogènes contrôlent leur prolifération. Par ailleurs, les agonistes du récepteur nucléaire « Peroxisome Proliferator Activated Receptor gamma » (PPAR?? inhibent la prolifération des cellules cancéreuses mammaires in vivo et in vitro. L’objectif de la thèse visait à déterminer si ces composés, en particulier ceux de la famille des thiazolidinediones, interféraient avec la voie de signalisation des œstrogènes. Les travaux ont porté sur 2 lignées cancéreuses mammaires hormono-dépendantes : MCF-7 et ZR-75-1. La troglitazone (TGZ), la ciglitazone et la 15déoxy-Prostaglandine J2 (15d-PGJ2) altèrent la signalisation œstrogénique en induisant la dégradation de l’ERa. ?Cette protéolyse fait appel au protéasome 26S et elle est plus accentuée pour la lignée ZR-75-1. Les composés qui altèrent la signalisation œstrogénique inhibent aussi fortement la prolifération cellulaire. La dégradation de ERa ne semble pas dépendre de l’activation des ligands de PPAR? puisqu’un agoniste puissant comme la rosiglitazone n’induit pas cet effet. L’utilisation d’antagonistes de PPAR?, de la ?2-TGZ, dérivé de la troglitazone qui n’active pas PPAR? ainsi qu’une approche par interférence ARN ont permis de démontrer que la protéolyse de l’ERa est bien liée à mécanisme indépendant de PPAR?. La littérature indiquait que la 15d-PGJ2 se liait de façon covalente à ERa, ?mais pas à l’isoforme ERß. Nous avons observé que la 15d-PGJ2 n’induisait pas la protéolyse de ERß. Une dégradation différentielle a aussi été observée avec les thiazolidinediones. En outre, l’activité transcriptionnelle de ERa est affectée précocement après l’exposition des cellules aux différents ligands, suggérant une modification du récepteur. Afin de savoir si une liaison covalente pouvait être à l’origine de la protéolyse, un groupement biotine a été greffé sur la ?2-TGZ afin de réaliser des expériences de pull-down. Ce composé n’a pas permis de démontrer l’hypothèse mais cette molécule induit plus efficacement que la molécule d’origine la protéolyse non seulement de l’ERa, ?mais aussi de la cycline D1. Des modifications des ligands de PPAR? ?pourraient donc avantageusement diminuer les doses efficaces. Ces mécanismes PPAR?-indépendants, qui aboutissent à la dégradation de la cycline D1 et de ERa mais pas de ERß pourraient être intéressants dans l’optique d’une application à la thérapeutique des cancers mammaires.