Study of the diversity and cruciality of synthesis pathways for structural phospholipids in Plasmodium species

• Auteur / Autrice : Sandrine Déchamps
• Direction : Henri Vial, Leila Zaki-Gannoun
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasmodies

Paludisme

Parasitologie

Mots clés libres

Paludisme

Malaria

Plasmodium falciparum

Plasmodium berghei

Lipide

Acide gras

Résumé

Le paludisme, une maladie qui affecte non seulement les humains mais également divers autres vertébrés, est causé par un protozoaire du genre Plasmodium. Chez l'homme, l'espèce Plasmodium falciparum est responsable de la forme la plus grave de la maladie. Les lipides membranaires comptent parmi les éléments les plus critiques pour son développement intraérythrocytaire, et pour assurer sa prolifération. Les phospholipides (PLs), les principaux constituants membranaires, sont synthétisés de novo par la machinerie enzymatique du parasite. En préambule, nous présentons dans deux revues les voies de synthèse des glycérophospholipides chez les procaryotes et les eucaryotes en général, et faisons un examen détaillé de celles présentes dans différentes espèces de Plasmodium. Les majeurs PLs structuraux, la phosphatidylcholine (PC) et la phosphatidylethanolamine (PE), sont synthétisés par de nombreuses voies métaboliques, très similaires à celles de la levure et des plantes. Le premier travail de thèse a porté sur le large éventail de voies métaboliques chez diverses espèces de Plasmodium. Des études in silico et des expériences de marquage métabolique ont révélé des différences marquées concernant le type de voies métaboliques dans les espèces de Plasmodium infectant les rongeurs. Ces résultats ouvrent le débat sur l'origine évolutive des parasites du paludisme humain. Dans une deuxième partie, nous avons eu pour objectifs de déterminer le caractère essentiel ou non pour la survie du parasite, des voies de synthèse de novo de PC et PE (voies de Kennedy). Des études génétiques chez le parasite de rongeur P. Berghei indiquent que les deux voies de Kennedy sont nécessaires au stade érythrocytaire. Ainsi, Plasmodium diffère de la levure où ces voies métaboliques sont auxiliaires et non essentielles. En parallèle, d'autres points ont été abordés concernant les enzymes clefs impliquées dans la synthèse des PLs qui sont absents chez l'hôte humain et/ou qui présentent des caractéristiques particulières par rapport à leurs homologues eucaryotes. D'autres études sont nécessaires pour caractériser plus en détail le métabolisme des PLs, incluant d'autres enzymes, leur régulation, et leur caractère essentiel, ceci tant d'un point de vue fondamental, que pour des retombées possibles en pharmacologie anti-paludique.

Malaria, a disease affecting not only humans but also various other vertebrates, is caused by a protozoon of the genus Plasmodium. The Plasmodium falciparum species is responsible for the most severe form of malaria in humans. At the intraerythrocytic stage of its complex life cycle, lipids are among the most critical components to be required for parasite growth and proliferation. Phospholipids (PLs), the main membrane constituents, mostly originate from the enzymatic machinery of the parasite. Foremost, in the form of two detailed reviews, we compare the PL synthetic pathways of prokaryotes and eukaryotes in general, to those of Plasmodium species. Phosphatidylcholine (PC) and phosphatidylethanolamine (PE), the major structural PLs of the parasite, are synthesized in P. Falciparum through a bewildering number of routes, greatly similar to those of yeast and plants. The first asked question concerned the occurrence of this wide range of metabolic pathways among diverse Plasmodium species. In silico and metabolic labelling studies revealed marked differences in PL synthesis between rodent and non-rodents parasite species. These findings relaunch the debate on the evolutionary origin of the human malaria parasites. As a second issue, the essential nature for parasite survival of the de novo PC and PE synthetic pathways, i. E. The Kennedy pathways, was questioned. Genetic studies in the rodent Plasmodium berghei parasite indicated that both Kennedy pathways are required at the erythrocytic stage. Thus, P. Berghei differs from yeast, in which these routes are auxiliary and not crucial. In parallel, other issues were addressed concerning key enzymes involved in PL synthesis, that are absent in the human host and/or that exhibit particular features compared to eukaryotic counterparts. Further studies in P. Falciparum are needed to characterize in greater detail the PL metabolism – i. E. Individual enzymes, regulation and cruciality – from a fundamental point of view and for antimalarial purposes.