Régulation de la signalisation oncogénique des tyrosine kinases par la nouvelle protéine du trafic vésiculaire Tom1L1

Tyrosine kinases oncogenic activity regulation by the new vesicular traffic protein Tom1L1

• Auteur / Autrice : Guillaume Collin
• Direction : Serge Roche, Christine Benistant
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biochimie et biologie moléculaire
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 2
• Ecole(s) doctorale(s) : Sciences Chimiques et Biologiques pour la Santé (Montpellier ; Ecole Doctorale ; ....-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Protein-tyrosine kinases

Tyrosine kinases

Cancer du sein

Mots clés libres

Tyrosines kinases

Trafic vésiculaire

Prolifération

Invasion

Tom1L1

Src

Her2

Clathrine

Tollip

Microdomaines lipidiques

Invadopodes

Résumé

Mon travail de thèse a consisté en la caractérisation du rôle de la nouvelle protéine du trafic vésiculaire Tom1L1 dans la régulation de la signalisation des tyrosine kinases Src et HER2. Tom1L1 a été identifiée au laboratoire comme nouveau substrat et interacteur de Src. Bien que Tom1L1 soit un excellent activateur de Src in vitro, cette protéine inhibe la voie mitogénique des Src kinases (SFK) en réponse aux facteurs de croissance. Mon objectif a été de caractériser les mécanismes moléculaires associés au rôle négatif de Tom1L1 in vivo. J'ai montré que Tom1L1, en association avec la chaîne lourde de la clathrine régule l'activité mitogénique et transformante des SFK par un mécanisme de relocalisation subcellulaire. Bien que Tom1L1 puisse être vue comme un suppresseur de tumeur, l'équipe de Charles Theillet à l'IRCM de Montpellier a observé la co-amplification de Tom1L1 avec HER2 dans un sous-type de cancer du sein. J'ai donc analysé le rôle de Tom1L1 dans l'activité oncogénique de HER2. De manière intéressante, je montre que Tom1L1 augmente de manière remarquable les propriétés invasives des cellules du cancer du sein HER2+. Cette nouvelle fonction requiert le domaine GAT de Tom1L1 et son association avec Tollip. D'autre part, mes résultats suggèrent que Tom1L1 régule la formation et la fonction des invadopodes. En conclusion, nous proposons que le complexe Tom1L1-Tollip augmente les propriétés invasives des cellules de cancer du sein HER2+ en régulant le trafic de composants importants pour la formation et la fonction des invadopodes.

My thesis work deals with the role of the novel vesicular trafficking protein Tom1L1 in signaling regulation of Src and HER2 Tyrosine kinases. Tom1L1 had been cloned in the lab as a new substrate and interactor of Src. While it activates Src in vitro, it behaves as a negative regulator of Src signalling in cells. The first part of my thesis work was dedicated to Tom1L1 function in Src kinases signaling regulation. I show that Tom1L1 in a complex with the clathrin heavy chain regulates membrane partitioning of the tyrosine kinase Src required for mitogenic and transforming activities. While Tom1L1 can be viewed as a negative regulator of oncogenic signalling, our partner Charles Theillet observed that Tom1L1 was co-amplified with HER2 in breast cancer. The second part of my thesis work was dedicated to Tom1L1 function in HER2 oncogenic signalling. Interestingly, I observed that Tom1L1 strongly promotes invasiveness of HER2+ breast cancer cells. This novel function of Tom1L1 requires GAT-mediated interaction with vesicular traffic protein Tollip. In addition, my data suggest that Tom1L1 regulates invadopodia formation and function. In summary, my data suggest that Tom1L1-Tollip complex may potentiate HER2-induced breast cancer cell invasion by promoting the traffick of protein important for invadopodia formation and function.