The tumor metabolic shift causes acidosis, the hallmark of a malignant cell : validation of hypoxia-inducible intracellular pH-regulating systems such as carbonic anhydrases and monocarboxylate transporters as new promising anti-cancer targets

• Auteur / Autrice : Johanna Chiche
• Direction : Jacques Pouysségur
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences chimiques et biologiques pour la santé. Biochimie, Biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1969-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hypoxie

croissance et développement

Tumeurs

Anoxémie

Cancérologie

Cellules cancéreuses -- Croissance

Résumé

Le maintien de l'homéostasie cellulaire et du pH intracellulaire (pHi) est un phénomène dans l'évolution. De nombreux systèmes de régulation du pHi coopèrent pour assurer le maintien du pHi dans des valeurs permissives avec la survie, la production d'énergie et la prolifération cellulaire. Une des caractéristiques communes aux tumeurs solides concerne les modifications métaboliques générées par l'hypoxie ou par les activations oncogéniques qui ont pour conséquence l'acidification du microenvironnement. Cependant, sous hypoxie, le facteur de transcription clé Hypoxia-Inducible Factor et plus particulièrement HIF-1, est stabilisé et activé pour permettre l'induction d'un panel de gènes comprenant certains systèmes de régulation du pHi. Dans ce manuscrit, nous nous sommes focalisé sur la caractérisation et la validation en tant que nouvelles cibles anti-cancer, des régulateurs du pHi induits sous hypoxie, que sont CAIX, CAXII et MCT4. Comprendre lesmécanismes qui régulent le pHi est essentiel pour proposer une nouvelle approche anti-cancer basée surle métabolisme des tumeurs et leur capacité à survivre en milieu hypoxique et acide. Les cibles étudiées ne participent pas uniquement à la croissance de la tumeur primaire, mais ont un rôle important dans les coopérations e��nergétiques qui opèrent entre les cellules tumorales et les cellules du stoma recrutées par le microenvironnement. Une stratégie visant le métabolisme et la régiulation du pHi des cellules tumorales et des cellules du stoma pourraient être une alternative pour contourner la résistance des tumeurs à la radio- et à la chimio-thérapie et bloquer leur croissance et la formation de métastases

Maintenance of cellular pH homeostasis is fundamental to life. A number of key intracellular pH (pHi) regulating systems cooperate in maintaining a pHi that is permissive for cell survival. A common feature of solid tumors is acidosis caused by hypoxia (low oxygen tension). In addition to oncogene activation and transformation, hypoxia is responsible for inducing acidosis through a shift in cellular metabolism that generates a high acid load int he tumor microenvironment. However, hypoxia and oncogene activation also allow cells to adapt to the potentially toxic effect of excessive acidosis. Hypoxia does so by inducing the activity of a transcription factor the hypoxia-inducible factor (HIF), and particularly HIF-1, that in turn enhances the expression of a number of pHi regulating systems that cope with acidosis. In this thesis I will focus on characterization of the function and on validation of some of the robust hypoxia-inducible pHi-regulating systems, such as CAIX, CAXII and MCT4, as new anti-cancer targets. It is essential to understand the fundamentals of pHi regulation to meet the challenge that consists in targeting tumor metabolism and acidosis as an anti-tumor approach. I also suggest that these targets not only favor growth of cells of the primary tumor but also play key roles in metabolic cooperation between tumor and stromal cells that are recruited by tumor cells into the microenvironment. Thus, a strategy targeting tumor metabolism and intracellular and extracellular pH regulation of the primary tumor and stromal cells would turn around metastatic growth and resistance to chemotherapy and radiotherapy