Angiogenèse : nouvelle cible thérapeutique pour les épilepsies pharmaco-résistantes
Auteur / Autrice : | Mélanie Morin |
Direction : | Mireille Lerner-Natoli |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie - Santé. Neuroscience |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Montpellier 1 |
Partenaire(s) de recherche : | Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014) |
Résumé
Dans l'épilepsie du globe temporal (ELT), l'hyperexcitabilité est attibuée à la mort neuronale, la gliose et la plasticité synaptique. Un remodelage vasculaire n'a jamais été recherché dans le tissu épileptique, bien que des données récentes suggèrent que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est épileptogène. Nous avons observé dans l'hippocampe de patients atteints d'ELT réfractaire une dégradation de la BHE, une néo-vascularisation et la surexpression du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) et de son récepteur VEGFR-2. Pour comprendre cette angiogenèse, nous avons modélisé l'épilepsie in vivo et in vitro chez le rat. In vivo, la néo-vascularisation, la surexpression de VEGF/VEGFR-2 et la rupture de BHE sont présentes dans un modèle avec lésions et gliose, mais transitoires dans un modèle non lésionnel. In vitro, nous avons observé que des crises déclenchées sur des cultures organotypiques d'hippocampe (COHs) induisent une angiogenèse et une dégradation de BHE qui ne persiste qu'en présence de lésions. Nous avons étudié le rôle du VEGF in vitro, en le neutralisant ou en inhibant des voies de signalisation de VEGFR-2 dans les COHs, confirmant l'importance du PKC et src dans l'angiogenèse et la dégradation de la BHE. De plus, nous avons montré un déséquilibre des angiopoiétines en faveur d'Ang2 qui potentialise les effets du VEGF. Chez l'homme et l'animal, la rupture de la BHE persiste dans les foyers chroniques entretenant l'induction des crises. En ciblant des facteurs angiogéniques pour réparer la BHE, nous espérons réduire l'épileptogenèse et donc proposer de nouvelles stratégies pour les épilepsies réfractaires