Angiogenèse : nouvelle cible thérapeutique pour les épilepsies pharmaco-résistantes

Angiogenesis : new therapeutic target for drug-refractory focal epilepsies

• Auteur / Autrice : Mélanie Morin
• Direction : Mireille Lerner-Natoli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie - Santé. Neuroscience
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Montpellier 1
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Montpellier I. Faculté de médecine (1896-2014)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Facteurs de croissance endothéliale vasculaire

Barrière hémato-encéphalique

Agents angiogéniques

Épilepsie temporale

Facteur de croissance des cellules endothéliales vasculaires

Barrière hématoencéphalique

Néovascularisation

Épilepsie temporale

Résumé

Dans l'épilepsie du globe temporal (ELT), l'hyperexcitabilité est attibuée à la mort neuronale, la gliose et la plasticité synaptique. Un remodelage vasculaire n'a jamais été recherché dans le tissu épileptique, bien que des données récentes suggèrent que la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique (BHE) est épileptogène. Nous avons observé dans l'hippocampe de patients atteints d'ELT réfractaire une dégradation de la BHE, une néo-vascularisation et la surexpression du Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) et de son récepteur VEGFR-2. Pour comprendre cette angiogenèse, nous avons modélisé l'épilepsie in vivo et in vitro chez le rat. In vivo, la néo-vascularisation, la surexpression de VEGF/VEGFR-2 et la rupture de BHE sont présentes dans un modèle avec lésions et gliose, mais transitoires dans un modèle non lésionnel. In vitro, nous avons observé que des crises déclenchées sur des cultures organotypiques d'hippocampe (COHs) induisent une angiogenèse et une dégradation de BHE qui ne persiste qu'en présence de lésions. Nous avons étudié le rôle du VEGF in vitro, en le neutralisant ou en inhibant des voies de signalisation de VEGFR-2 dans les COHs, confirmant l'importance du PKC et src dans l'angiogenèse et la dégradation de la BHE. De plus, nous avons montré un déséquilibre des angiopoiétines en faveur d'Ang2 qui potentialise les effets du VEGF. Chez l'homme et l'animal, la rupture de la BHE persiste dans les foyers chroniques entretenant l'induction des crises. En ciblant des facteurs angiogéniques pour réparer la BHE, nous espérons réduire l'épileptogenèse et donc proposer de nouvelles stratégies pour les épilepsies réfractaires

In Temporal Lobe Epilepsy, hyper excitability is commonly attributed to neuronal loss, and synaptic plasticity in the hippocampus. A vascular remodeling has never been investigated in epileptic tissue, althought recent data indicate that blood brain barrier (BBB) permeability is epileptogenic. In the hippocampus of patients with intractable TLE, we observed vascular changes like BBB leakage, increased vascular density and over expression of Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) and its receptor VEGFR-2. To understand the mechanisms of this angiogenesis, we used in vivo and in vitro rat models of epilepsy. In vivo, we found neo-vascularization, over expression of VEGF/VEGFR-2 and BBB disruption in a model with neuronal loss and gliosis, whereas in a model without lesion these vascular changes were only transient. In vitro, we showed that seizures, generated in organotypic hippocampal cultures (OHCs), induce angiogenesis and BBB degradation which persist only in presence of lesions. We investigated in vitro the role of VEGF by neutralizing VEGF or inhibiting different VEGFR-2 signaling pathways in OHCs and confirmed the importance of PKC and src pathways in angiogenesis and BBB degradation. More, we observed a deregulation of angiopoietin ration in favor of Ang2, which increases VEGF effects. In humans and animals, angiogenesis and BBB disruption persist in the chronic focus, whereas BBB leakage is known to participate in seizure induction. Therefore, by targeting angiogenic factors, we aim at repairing the BBB and thus reducing epileptogenicity. This study could lead to the development of new therapies for intractable epilepsies.