Modélisations mathématiques de l’hématopoïèse et des maladies sanguines

Mathematical modelling of haematopoiesis and blood diseases

• Auteur / Autrice : Ivan Demin
• Direction : Vitaly Volpert, Charles Dumontet
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 11/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale InfoMaths (Lyon ; 2009-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut Camille Jordan (Rhône ; 2005-....)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Gandrillon
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Narcisa.C. Apreutesei
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Jean Clairambault, Pierre Magal

Mots clés

Mots clés contrôlés

Maladies de la moelle osseuse

Thérapeutique

Leucémie

Équations intégrodifférentielles

Cellules

Cellules -- Interaction

Sang -- Maladies

Hématopoïèse

Modèles mathématiques

Mots clés libres

Modèle multi-échelle de l'érythropoïèse

Réseau de régulation intracellulaire

Ondes progressives

Équation integro-différentielle

Modèle multi-agent

Méthode de Leray-Schauder

PK/PD

Modélisation du traitement de leucémie

Multi-scale model of erythropoiesis

Intracellular regulatory network

Travelling wave solutions

Integro-differential equation

Individual based model

Leray-Schauder method

PK/PD

Michaelis-Menten kinetics

Résumé

Cette thèse est consacrée à la modélisation mathématique de l'hématopoïèse et des maladies sanguines. Plusieurs modèles traitant d'aspects différents et complémentaires de l'hématopoïèse y sont étudiés.Tout d'abord, un modèle multi-échelle de l'érythropoïèse est analysé, dans lequel sont décrits à la fois le réseau intracellulaire, qui détermine le comportement individuel des cellules, et la dynamique des populations de cellules. En utilisant des données expérimentales sur les souris, nous évaluons les rôles des divers mécanismes de retro-contrôle en réponse aux situations de stress.Ensuite, nous tenons compte de la distribution spatiale des cellules dans la moelle osseuse, question qui n'avait pas été étudiée auparavant. Nous décrivons l'hématopoïèse normale à l'aide d'un système d'équations de réaction-diffusion-convection et nous démontrons l'existence d'une distribution stationnaire des cellules. Puis, nous introduisons dans le modèle les cellules malignes. Pour certaines valeurs des paramètres, la solution ''disease-free'' devient instable et une autre solution, qui correspond à la leucémie, apparaît. Cela mène à la formation d'une tumeur qui se propage dans la moelle osseuse comme une onde progressive. La vitesse de cette propagation est étudiée analytiquement et numériquement. Les cellules de la moelle osseuse échangent des signaux qui régulent le comportement cellulaire. Nous étudions ensuite une équation integro-différentielle qui décrit la communication cellulaire et nous prouvons l'existence d'une solution du type onde progressive en utilisant la théorie du degré topologique et la méthode de Leray et Schauder. L'approche multi-agent est utilisée afin d'étudier la distribution des différents types de cellules dans la moelle osseuse.Finalement, nous étudions un modèle de type ''Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics'' du traitement de la leucémie par l'AraC. L'AraC agit comme chimiothérapie et induit l'apoptose de toutes les cellules proliférantes, saines et malignes. La pharmacocinétique donne accès à la concentration intracellulaire d'AraC. Cette dernière, à son tour, détermine la dynamique des populations cellulaires et, par conséquent, l'efficacité de différents protocoles de traitement.

This PhD thesis is devoted to mathematical modelling of haematopoiesis and blood diseases. We investigate several models, which deal with different and complementary aspects of haematopoiesis.The first part of the thesis concerns a multi-scale model of erythropoiesis where intracellular regulatory networks, which determine cell choice between self-renewal, differentiation and apoptosis, are coupled with dynamics of cell populations. Using experimental data on anemia in mice, we evaluate the roles of different feedback mechanisms in response to stress situations. At the next stage of modelling, spatial cell distribution in the bone marrow is taken into account, the question which has not been studied before. We describe normal haematopoiesis with a system of reaction-diffusion-convection equations and prove existence of a stationary cell distribution. We then introduce malignant cells into the model. For some parameter values the disease free solution becomes unstable and another one, which corresponds to leukaemia, appears. This leads to the formation of tumour which spreads in the bone marrow as a travelling wave. The speed of its propagation is studied analytically and numerically. Bone marrow cells exchange different signals that regulate cell behaviour. We study, next, an integro-differential equation which describes cell communication and prove the existence of travelling wave solutions using topological degree and the Leray-Schauder method. Individual based approach is used to study distribution of different cell types in the bone marrow. Finally, we investigate a Physiologically Based Pharmacokinetics-Pharmacodynamics model of leukaemia treatment with AraC drug. AraC acts as chemotherapy, inducing apoptosis of all proliferating cells, normal and malignant. Pharmacokinetics provides the evolution of intracellular AraC. This, in turn, determines cell population dynamics and, consequently, efficacy of treatment with different protocols.