Pathogénie, régulation et impact des antibiotiques sur l’expression de la leucocidine de Panton Valentine sécrétée par Staphylococcus aureus
Auteur / Autrice : | Oana Dumitrescu |
Direction : | Gérard Lina |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Bactériologie |
Date : | Soutenance le 08/12/2009 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale Evolution Ecosystèmes Microbiologie Modélisation (Lyon ; 1999-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Institut Fédératif de Recherche Lyon-Est |
Jury : | Président / Présidente : François Vandenesch |
Examinateurs / Examinatrices : Philippe Moreillon, Jean-Philippe Lavigne | |
Rapporteur / Rapporteuse : Laurent Gutmann, Jacques Schrenzel |
Résumé
S. aureus est un pathogène humain qui produit une grande variété de facteurs de virulence, dont la leucocidine de Panton Valentine. Cette toxine est à l’origine de symptomatologies potentiellement sévères telles que la pneumonie nécrosante et l’ostéomyélite compliquée récidivante. Malgré la faible prévalence des gènes de la PVL au sein de souches de S. aureus, nous assistons à une émergence et à une diffusion de souches S. aureus résistantes à la méticilline d’origine communautaire (SARM-C) produisant la PVL. Bien que hautement conservée au sein de différents génomes, la PVL produite par les souches SARM-C américaines USA300 porte une substitution His176Arg avec un impact potentiel sur la fonctionnalité de la PVL. Nous avons étudié la distribution de ce polymorphisme au sein d’une sélection de souches SARM-C isolées de divers continents et nous avons confirmé le rôle leucotoxique de la PVL envers les neutrophiles humains quel que soit le fond génétique de la souche d’origine. Nous avons mis au point un modèle expérimental de lapin afin d’étudier le rôle de la PVL secrétée par la souche USA300 dans la pathogenèse de l’ostéomyélite. La PVL s’est révélée être un déterminant de la gravité de la maladie en termes de persistance et extension de l’infection, ainsi que d’amplitude de la réaction inflammatoire. Dès lors que nous avons conforté le rôle pathogène de la PVL, nous avons exploré l’effet des antibiotiques sur l’expression de la leucocidine. Nous avons observé après traitement avec l’oxacilline et l’imipénème une augmentation de la production de PVL. Cette augmentation est le résultat d’une activation transcriptionnelle des gènes de la PVL, activation médiée par les protéines liant la pénicilline et des régulateurs de la virulence staphylococcique, sarA et rot. D’autres antibiotiques la clindamycine, le linézolide et la rifampicine exercent un effet inhibiteur sur la production de PVL et bloquent l’induction de toxine par les bêta-lactamines. Sur la base de ces observations, nous recommandons pour le traitement des infections sévères à S. aureus producteur de PVL l’utilisation de l’oxacilline en association avec la clindamycine ou la rifampicine pour S. aureus sensible à la méticilline et du linézolide pour le SARM.