Guidage axonal commissural : mécanismes de sensibilisation au signal de la ligne médiane Sémaphorine 3B

Commissural axon guidance : mechanism underlying the gain of sensitivity the midline signal Semaphorin 3B

• Auteur / Autrice : Homaira Nawabi
• Direction : Valérie Castellani
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Neurobiologie
• Date : Soutenance le 11/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Centre de génétique moléculaire et cellulaire
• Jury : Président / Présidente : Bénédicte Durand
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Catherine Faivre-Sarrailh, Jean-Léon Thomas
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Alain Chédotal, Alessandra Pierani

Mots clés

Mots clés contrôlés

Neurotrophie

Axone

Moelle épinière

Cytologie du développement

Mots clés libres

Développement

Commisure

Guidage axonal

Moelle épinière

Development

Commissural projections

Axons guidance

Spinal cord

Résumé

Les mouvements locomoteurs rythmiques nécessitent l’intervention de circuits neuronaux qui coordonnent l’activité motrice des deux parties du corps. Ces circuits sont formés majoritairement par les projections des interneurones commissuraux de la moelle épinière. Des facteurs de guidage comme la Nétrine, les Slits jouent un rôle fondamental dans la mise en place de ces projections. Une étude a également montré qu’une signalisation impliquant le récepteur Neuropiline2 (Nrp2) des signaux Sémaphorines de la classe 3 (Sema3), participe au guidage de ces projections et cela uniquement après la traversée de la ligne médiane (Zou et al. 2000). Ma thèse porte sur l’étude fonctionnelle d’un ligand de la Nrp2, la Sema3B dans le développement de ce système de projections. J’ai analysé une souris invalidée pour Sema3B et observé de nombreuses erreurs de trajectoires après la traversée de la ligne médiane. Je me suis ensuite intéressée aux mécanismes sous-jacents au gain de réponse : par une approche pharmacologique et biochimique j’ai pu montrer que le signal de la plaque du plancher inhibe une activité de dégradation dépendante de la calpaine1. L’inhibition de cette voie conduit à la stabilisation d’un co-récepteur de la Nrp2, la Plexine A1 dont l’expression est très faible dans les axones n’ayant pas encore traversé la ligne médiane. Cette régulation permet alors l’assemblage d’un complexe récepteur fonctionnel de Sema3B, comprenant cette Plexine associée à la Nrp2 au niveau des cônes de croissance. J’ai identifié la molécule d’adhérence NrCAM, et le facteur neurotrophique GDNF comme étant les facteurs de la plaque du plancher déclencheurs de la réponse

Rhythmic locomotor movements require neuronal circuits ensuring left-right coordination. Spinal commissural projections participate to left-right coordination of limb movements by mediating reciprocal inhibition in synchrony. Extensive research of the mechanisms governing the formation of commissural pathways focused on dorsally-located spinal commissural neurons, establishing a fundamental role for multiple guidance cues derived for the midline and surrounding tissues, including Netrins, Slits and various morphogens. Semaphorin (Sema2)/Neuropilin-2 (Nrp2) signaling has been proposed to contribute to the guidance of commissural projections in the spinal cord at the post- but not pre-crossing stage (Zou et al, 2000). My PhD project aimed at analyzing the role of a Nrp2 ligand, Sema3B, in the guidance of spinal commissural projections, whose expression is dynamic and restricted to some territories, including the floor plate in which axons cross the midline. Analysis of Sema3B null mice showed that the loss of Sema3B induces a range of guidance defects of post-crossing commissural pathways. I investigated the underlying mechanisms and found that the floor plate signal induces through blockade of a calpain 1-dependant pathway the stabilization of the Nrp2 co-receptor Plexin-A1, and enable the assembly of Nrp2/Plexin-A1 sub-units into functional complexes for Sema3B in post-crossing commissural growth cones. I identified the cell adhesion molecule NrCAM and the neurotrophic factor GDNF as being the floor-platederived signals triggering the gain of response