Étude de la réversion du phénotype de Multi Drug Resistance (MDR) par de nouveaux dérivés stéroïdiens, in vitro sur des lignées cellulaires humaines et murines résistantes et in vivo par xénogreffes

Reversion of MultiDrugResistance (MDR) phenotype by new steroids derivatives, in vitro (resistant human tumor cell line) and in vivo (xenografts models)

• Auteur / Autrice : Ghina Alame
• Direction : Michel Pugeat
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 01/12/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Hormones steroïdes et protéines de liaison - Hormones steroïdes et protéines de liaison
• Jury : Président / Présidente : Charles Dumontet
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Attilio Di Pietro, Patrick Balaguer, Claude-Yves Cuilleron
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jérôme Bertherat, Jacques Robert, Ollivier Legrand

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Stéroïdes

Glycoprotéine P

Résistance multiple aux médicaments

Mots clés libres

Phénotype MDR

Glycoprotéine-P

Stéroïdes

Cancer

Progestérone

MDR phenotype

P-glycoprotein

Steroid

Cancer

Progesterone

Résumé

La chimiorésistance des cancers est caractérisée par une résistance pléïotropique à de multiples médicaments. Ce mécanisme est en partie causé par la surexpression des transporteurs à «ATP binding cassette» (Pgp, MRP1, BCRP…). Les inhibiteurs connus de ces transporteurs comme la cyclosporine A, le vérapamil et le RU486 sont toxiques à doses élevées. Dans cette étude, de nombreux dérivés stéroïdiens synthétisés au laboratoire à base de progestérone ou d’acides biliaires ont été évalués pour leur capacité à inhiber les transporteurs ABC et plus spécifiquement les fonctions de transport par la Pgp ou la BCRP. Plusieurs de ces dérivés synthétisés se sont avérés capables de restaurer complètement la sensibilité des cellules résistantes d’une manière plus importante que la cyclosporine A in vitro. De plus, le meilleur des nos dérivés testés s’est avéré capable in vivo de diminuer significativement la progression tumorale de xénogreffe sur les souris et d’augmenter la durée de survie des souris. Cette étude a ainsi permis d’ouvrir la voie au développement de nouveaux dérivés stéroïdiens peu toxiques ayant la capacité d’inhiber le phénotype MDR et de restaurer la sensibilité des cellules cancéreuses vis-à-vis des agents chimiothérapeutiques utilisés, avec un perspective d’application clinique

The chemoresistance of cancer is characterized by a pleitropic resistance to multiple drugs. This mechanism is partly caused by the overexpression of “ATP Binding Cassette” transporters (Pgp, MRP1, BCRP…). Known inhibitors of these transporters such as cyclosporin A, verapamil and RU486 rather toxic at high doses. In this study, many steroid derivatives synthesized in the laboratory (from progesterone or bile acid precursor) to bind and inhibit ABC transporters, specifically the transport by Pgp or BCRP. Several of these synthetic derivatives were able to completely restore the sensivity of the resistant cells compared to cysclosporine A in vitro. In addition, the efficient of these derivatives could, in vivo significantly reduce tumor growth of xenografts on mice and increase survival time of mice. This study opens a route for development of new steroid derivatives with low toxicity, having the ability to reverse the MDR phenotype and restore sensitivity of cancer cells to the chemotherapeutic agents use, with a perspective at clinical use