Un rôle protecteur contre le stress oxydant pour l’E3-Ubiquitine ligase c-Cbl : utilité comme marqueur pronostic des carcinomes

A protective role against oxidative stress for the E3-ubiquitin ligase c-Cbl : usefulness as a prognostic marker for carcinomas

• Auteur / Autrice : Sadok Yakoub
• Direction : Daniel Régnier, Éric Tabone
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 23/11/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Interdisciplinaire Sciences-Santé (Villeurbanne ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Génétique moléculaire, signalisation et cancer
• Jury : Président / Présidente : Serge Lebecque
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Mohamed Benahmed, Edmond Rock
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Claude Beaudoin, Marc Aumercier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cancer

Stress oxydatif

Apoptose

Testicule

Prostate

Mots clés libres

C-Cbl

Androgéno-dépendance

Prostate

Testicule

Apoptose

Stress oxydant

Cancer

C-Cbl

Androgen-dependency

Prostate

Testis

Apoptosis

Oxidative stress

Cancer

Résumé

Le travail présenté a porté sur l’analyse in vivo du proto-oncogène c-cbl, dont la forme connue est c-Cbl (p120cbl). Il s’agit d’une E3-Ubiquitine ligase et un poly-adaptateur moléculaire. Nous avons montré l’androgéno-dépendance de l’expression de c-Cbl dans les cellules germinales testiculaires et les cellules épithéliales de la prostate de rats et de souris. Nous avons montré la régulation anti-apoptotique exercée in vivo par la c-Cbl dans la prostate par comparaison des souris c-cbl invalidées ou non pour c-cbl (KO ou WT). L’effet exercé par c-cbl dans le testicule est pro-apoptotique (J.Cell Biol, 2005), que nous avons ultérieurement attribué à une nouvelle isoforme testiculaire de c-Cbl (Δ-c-Cbl). La comparaison des MEF KO et WT après induction d’apoptose par l’étoposide, a conforté l’effet anti-apoptotique exercée in vivo par c-Cbl dans la prostate. Elle a aussi montré la forte apoptose des MEF KO au peroxyde d’hydrogène : c-Cbl peut être considérée comme un protecteur du stress oxydant. L’intensité du stress oxydant associé aux cancers et leur forte résistance à l’apoptose sont des propriétés qui pourraient être reliées à c-Cbl. L’analyse in situ effectuée à partir de tumeurs congelées et de Tissue Microarrays (TMA) a montré une expression élevée de c-Cbl dans certains cancers, dont l’intensité pourrait correspondre à la gravité de l’atteinte anatomo-pathologique. La protéine c-Cbl est apparue être un marqueur d’agressivité du cancer de la prostate, probablement de l’ovaire, de l’utérus, du cerveau, du poumon, du colon et du rectum. Nous la considérons aussi comme une cible thérapeutique car, protecteur du stress oxydant, elle prendrait part à la résistance à l’apoptose des cellules tumorales. Un brevet a été déposé (2009, co-inventeurs : S.Yakoub et al). Un article rapportant ces résultats est en cours de soumission (S. Yakoub et al)

This work has focused on the in vivo analysis of the proto-oncogene c-cbl, coding for c-Cbl (p120cbl). We demonstrated the androgen-dependency of c-Cbl in the testicular germ cells and the prostatic epithelial cells of rats and mice. We then identified the anti-apoptotic regulation exerted by p120cbl in the prostate, comparing mouse c-cbl KO and WT, unlike this exerted in the testis (J.Cell Biol, 2005). We reported this difference to the high expression in testis of a new c-Cbl isoform, Δc-Cbl. The comparison of MEF KO and WT allowed confirming the anti-apoptotic regulation to etoposide exerted by c-Cbl. A very high apoptotic effect was observed in MEF KO with H2O2: c-Cbl is a strong stress oxidative protector. Knowing the intensity of oxidative stress in several cancers and their particular resistance to apoptosis as well, the in situ analysis of these malignancies was made from frozen tumours and tissue microassays (TMA). c-Cbl was indeed highly expressed and its intensity appears to reflect the aggressiveness of the pathology. c-Cbl could then be considered as a marker of severity of prostate cancer but probably also ovary, uterus, brain, lung, colon and rectum. It can also be considered as a therapeutic target involved in resistance to apoptosis as a stress oxidative protector. A patent was filed in the United States (2009, co-inventors: S. Yakoub et al)