Synthèse de 5- et 6-azaindoles, de stéroïdes et de composés divalents adénine-stéroïdes : évaluation de l’effet modulateur vis-à-vis de la glycoprotéine P

Synthesis of 5- and 6-azaindoles, steroids and bivalent compounds adenine / steroids : evaluation of the modulating effect towards the P-glycoprotein

• Auteur / Autrice : Zahia Mahiout
• Direction : Roland Barret, Thierry Lomberget
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 21/10/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bioactive Molecules and Medicinal Chemistry
• Jury : Président / Présidente : Ahcène Boumendjel
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Roland Barret, Thierry Lomberget
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Ahcène Boumendjel, Robert Hugh Dodd

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polyéthylèneglycol

Stéroïdes

Pompes d'efflux

Glycoprotéine P

Mots clés libres

Glycoproteine P

Pompe à efflux

Azaindoles

Trioxopyrrolopyridine

Stéroïdes

Modulateurs bivalents

Polyéthylène glycols

P-glycoprotein

Efflux pump

Azaindoles

Trioxopyrrolopyridine

Steroids

Bivalent modulators

Polyethylene glycols

Résumé

La glycoprotéine P ou Pgp est une protéine de transport transmembranaire qui a pour rôle principal d'évacuer hors des cellules les xénobiotiques et les toxines. Elle agit comme une pompe à efflux et est surexprimée par certaines cellules cancéreuses. Ainsi, via ce mécanisme, les cellules tumorales peuvent devenir résistantes aux antitumoraux et conduire à l'échec des traitements lors de la chimiothérapie anticancéreuse. Aussi, la modulation de l'activité de cette protéine peut être un des moyens permettant l'amélioration des traitements anticancéreux. La Pgp possède plusieurs sites de fixation de substrats dont deux sont relativement proches spatialement : un site à stéroïdes et un site à ATP permettant d'hydrolyser l'ATP, source d'énergie nécessaire au fonctionnement de la Pgp. Notre objectif a été de synthétiser des modulateurs bivalents stéroïdes/bras/nucléosides. Pour cela, nous avons dans un premier temps préparé des analogues de bases puriques et plus particulièrement des didéazapurines, les 5- et 6-azaindoles et les trioxopyrrolopyridines correspondant puis effectué la glycosylation de ces derniers. Dans un second temps, des modulateurs stéroïdiens ont été synthétisés : plusieurs ont montré une bonne activité modulatrice de la Pgp. Enfin, des bras polyéthylènes glycols de longueurs variables ont été reliés à l'adénine pour être ensuite fixés aux stéroïdes via une fonction amide

P-glycoprotein Pgp is a transmembrane transporter protein that protects cells from potentially toxic exogenous compounds. This protein acts as a molecular pump and is overexpressed in cancer cells. So via that mechanism, tumor cells exhibit intrinsic or acquired cross-resistance to diverse chemotherapeutic agents, resulting in the failure of chemotherapy for some cancers. The modulation of the efflux activity of that protein can be one of the mean that could increase anticancer treatments efficiency. Pgp has different substrates sites, two of which are spatially close : the steroid site and the ATP site, the latter is in charge of ATP hydrolysis which give the required energy for the Pgp efflux activity. Our goal was to synthesize bivalent modulators steroids/linker/nucleosides. First we have obtained purine bases analogues and particularly didéazapurines such as 5- and 6-azaindoles and the corresponding trioxopyrrolopyridines, then we have carried out the glycosylation of those compounds. Then, steroids modulators have been synthesized : some of them have shown a good modulation activity toward Pgp. Finally, polyethylene glycols chains with different length have been grafted on adenine so that they could be attached to the steroids via an amide function