Thèse soutenue

Synthèse de 5- et 6-azaindoles, de stéroïdes et de composés divalents adénine-stéroïdes : évaluation de l’effet modulateur vis-à-vis de la glycoprotéine P
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Auteur / Autrice : Zahia Mahiout
Direction : Roland BarretThierry Lomberget
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Chimie
Date : Soutenance le 21/10/2009
Etablissement(s) : Lyon 1
Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale de Chimie (Lyon ; 2004-....)
Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Bioactive Molecules and Medicinal Chemistry
Jury : Président / Présidente : Ahcène Boumendjel
Examinateurs / Examinatrices : Roland Barret, Thierry Lomberget
Rapporteurs / Rapporteuses : Ahcène Boumendjel, Robert Hugh Dodd

Résumé

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La glycoprotéine P ou Pgp est une protéine de transport transmembranaire qui a pour rôle principal d'évacuer hors des cellules les xénobiotiques et les toxines. Elle agit comme une pompe à efflux et est surexprimée par certaines cellules cancéreuses. Ainsi, via ce mécanisme, les cellules tumorales peuvent devenir résistantes aux antitumoraux et conduire à l'échec des traitements lors de la chimiothérapie anticancéreuse. Aussi, la modulation de l'activité de cette protéine peut être un des moyens permettant l'amélioration des traitements anticancéreux. La Pgp possède plusieurs sites de fixation de substrats dont deux sont relativement proches spatialement : un site à stéroïdes et un site à ATP permettant d'hydrolyser l'ATP, source d'énergie nécessaire au fonctionnement de la Pgp. Notre objectif a été de synthétiser des modulateurs bivalents stéroïdes/bras/nucléosides. Pour cela, nous avons dans un premier temps préparé des analogues de bases puriques et plus particulièrement des didéazapurines, les 5- et 6-azaindoles et les trioxopyrrolopyridines correspondant puis effectué la glycosylation de ces derniers. Dans un second temps, des modulateurs stéroïdiens ont été synthétisés : plusieurs ont montré une bonne activité modulatrice de la Pgp. Enfin, des bras polyéthylènes glycols de longueurs variables ont été reliés à l'adénine pour être ensuite fixés aux stéroïdes via une fonction amide