Résistance au tamoxifène et au fulvestrant dans le cancer du sein hormono-dépendant : stratégies de réversion par inhibition des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK : identification de nouveaux biomarqueurs associés à la résistance

Resistance to tamoxifen and to fulvestrant in hormone-dependent breast cancers : strategies to reverse the resistance by inhibiting the PI3K/Akt/mTOR and MAPK pathways : identification of new biomarkers associated with endocrine resistance

• Auteur / Autrice : Sandra Ghayad
• Direction : Pascale Cohen
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Cancérologie
• Date : Soutenance le 01/07/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Laboratoire de Cytologie Analytique . Inserm u590 : oncogenèse et progression tumorale
• Jury : Président / Présidente : Laura Corbo
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Pierre Cuq, Caroline Moyret-Lalle
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Cavailles, Pierre Roux

Mots clés

Mots clés contrôlés

Marqueurs biologiques

Hormonothérapie

Estrogènes

Cancer du sein

Mots clés libres

Cancer du sein

Récepteurs aux œstrogènes

Hormonothérapie

Inhibiteurs des voies de transduction

Voie MAPK

Breast cancer

Estrogen receptor

Endocrine therapy

Signal transduction inhibitors

MAPK pathway

Résumé

La résistance à l’hormonothérapie est un challenge majeur en clinique dans le choix du traitement chez les patientes atteintes de cancer du sein RE+ et l’activation des voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR ou MAPK semble être impliquée dans la résistance à l’hormonothérapie. L’objectif de ce travail a été dédié à l’exploration de stratégies de réversion de la résistance à l’hormonothérapie et à l’identification de nouveaux biomarqueurs associés à cette résistance. Nous avons identifié dans des lignées résistantes à l’hormonothérapie ayant acquis l’activation endogène des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK, l’activation aberrante du système ErbB, pouvant être à la base de l’activation de ces deux voies de signalisation. L’inhibition d’au moins une des deux voies (par un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de PI3K et/ou un inhibiteur de MEK) a conduit dans la lignée sensible à une augmentation de la sensibilité au tamoxifène et au fulvestrant et dans les lignées résistantes à une restauration de la sensibilité à l’hormonothérapie. La réversion de la résistance au fulvestrant par la rapamycine a été démontrée non seulement au niveau de la prolifération cellulaire mais aussi au niveau de l’expression des gènes, explorés par une approche génomique. Par ailleurs, par une approche gènes candidats, nous avons identifié une signature de trois gènes (TACC1, NOV et PTTG1) présentant une valeur pronostique et associée à la résistance à l’hormonothérapie pouvant représenter un nouvel outil de diagnostic des patientes atteintes de cancer du sein hormono-dépendant.

Endocrine therapy resistance is one of the main challenges in the treatment of estrogen receptor positive breast cancer patients and the activation of PI3K/Akt/mTOR or MAPK signaling pathways seems to be implicated in the acquisition of the resistance. The objective of this work has been dedicated to the exploration of strategies to reverse the resistance to endocrine therapy and the identification of new biomarkers associated with this resistance. We have identified in cellular models resistant to hormone therapy, which have acquired the endogenous activation of PI3K/Akt/mTOR and MAPK pathways, the aberrant activation of the ErbB system which may be the cause of the activation of these pathways. The inhibition of at least one of these two pathways (by an mTOR inhibitor), a PI3K inhibitor) and/or a MEK inhibitor) was shown to increase sensitivity to tamoxifen and fulvestrant in the sensitive cells and to restore sensitivity to endocrine therapy in the resistant cells. The reversion of resistance to fulvestrant by rapamycin has been demonstrated not only at the cell proliferation level but also at the gene expression level explored by a genomic approach. In addition, using a candidate gene approach, we identified a signature of three genes (TACC1, NOV and PTTG1) with prognostic value and associated with resistance to endocrine therapy. These genes may represent a new diagnostic tool for patients treated with endocrine therapy.