Résistance au tamoxifène et au fulvestrant dans le cancer du sein hormono-dépendant : stratégies de réversion par inhibition des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK : identification de nouveaux biomarqueurs associés à la résistance
Auteur / Autrice : | Sandra Ghayad |
Direction : | Pascale Cohen |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Cancérologie |
Date : | Soutenance le 01/07/2009 |
Etablissement(s) : | Lyon 1 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École doctorale de Biologie Moléculaire Intégrative et Cellulaire (Lyon ; 1999-....) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : Laboratoire de Cytologie Analytique . Inserm u590 : oncogenèse et progression tumorale |
Jury : | Président / Présidente : Laura Corbo |
Examinateurs / Examinatrices : Pierre Cuq, Caroline Moyret-Lalle | |
Rapporteurs / Rapporteuses : Vincent Cavailles, Pierre Roux |
Mots clés
Résumé
La résistance à l’hormonothérapie est un challenge majeur en clinique dans le choix du traitement chez les patientes atteintes de cancer du sein RE+ et l’activation des voies de signalisation PI3K/Akt/mTOR ou MAPK semble être impliquée dans la résistance à l’hormonothérapie. L’objectif de ce travail a été dédié à l’exploration de stratégies de réversion de la résistance à l’hormonothérapie et à l’identification de nouveaux biomarqueurs associés à cette résistance. Nous avons identifié dans des lignées résistantes à l’hormonothérapie ayant acquis l’activation endogène des voies PI3K/Akt/mTOR et MAPK, l’activation aberrante du système ErbB, pouvant être à la base de l’activation de ces deux voies de signalisation. L’inhibition d’au moins une des deux voies (par un inhibiteur de mTOR, un inhibiteur de PI3K et/ou un inhibiteur de MEK) a conduit dans la lignée sensible à une augmentation de la sensibilité au tamoxifène et au fulvestrant et dans les lignées résistantes à une restauration de la sensibilité à l’hormonothérapie. La réversion de la résistance au fulvestrant par la rapamycine a été démontrée non seulement au niveau de la prolifération cellulaire mais aussi au niveau de l’expression des gènes, explorés par une approche génomique. Par ailleurs, par une approche gènes candidats, nous avons identifié une signature de trois gènes (TACC1, NOV et PTTG1) présentant une valeur pronostique et associée à la résistance à l’hormonothérapie pouvant représenter un nouvel outil de diagnostic des patientes atteintes de cancer du sein hormono-dépendant.