Application des réactions de métathèse en synthèse totale : approche synthètique vers les aurisides

Application of metathesis reactions in total synthesis : synthetic approach towards the aurisides

• Auteur / Autrice : Emmanuel Bourcet
• Direction : Olivier Piva
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie
• Date : Soutenance le 25/05/2009
• Etablissement(s) : Lyon 1
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale de Chimie (Lyon ; 1995-....)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Institut de Chimie et Biochimie Moléculaires et Supramoléculaires (Villeurbanne, Rhône)
• Jury : Président / Présidente : Olivier Baudoin
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Joëlle Prunet, Jean-François Poisson

Mots clés

Mots clés contrôlés

Hydrogénation

Organismes marins

Cellules cancéreuses

Anticancéreux

synthèse chimique

Molécules

Catalyseurs

Liaisons carbone-carbone

Liaisons doubles (chimie)

Métathèse (chimie)

Mots clés libres

Aurisides

Macrolactones

Réaction de métathèse croisée

Réaction de métathèse cyclisante

Cétalisation transannulaire

Réaction tandem

Synthèse stéréocontôlée

Aldolisation

Aurisides

Stereocontrolled synthesis

Metathesis reactions

Tandem process

Aldol condensation

Résumé

Les réactions de métathèse sont des méthodes performantes pour la création de doubles liaisons carbone-carbone et leurs popularités s’expliquent par l’accessibilité des catalyseurs nécessaires à celles-ci et par la facilité de mise en oeuvre de ces réactions. Elles ont par ailleurs trouvé de nombreuses applications dans la synthèse de molécules naturelles.Les aurisides A et B sont des molécules naturelles d’origine marine isolées du lièvre des mers Dolabella Auricularia en 1996. Ces macrolides présentent une activité cytotoxique intéressante contre des lignées de cellules cancéreuses HeLaS3 avec des valeurs d’IC50 de 0,17 et 1,2 μg/mLrespectivement.Nous avons dans un premier temps développé une voie d’accès au fragment C1-C9 des composés naturels en se basant sur la réaction de métathèse croisée des oléfines. Une étude sur le mode formation de la structure macrocylique par un processus séquentiel impliquant une réaction demétathèse cyclisante et une cétalisation transannulaire a ensuite été conduite sur des composés modèles permettant l’obtention de macrolactones analogues. Cette méthodologie a ensuite été appliquée à la synthèse stéréocontrôlée du squelette carboné des aurisides seulement dépourvu de sa chaîne latérale attaché sur l’atome de carbone C13.Enfin la réaction de métathèse croisée a également été exploitée dans un processus tandem avec celle d’hydrogénation pour la synthèse énantiosélective du 6-hydroxydodécanoate de pentadécyle,composant principal de l’huile essentiel Ylang-Ylang, et qui est également utilisé en médecine traditionnelle contre le choléra.

Metatheses are very useful synthetic tool for the formation of carbon-carbon bonds and their popularityis due to the facile access of the required catalyst for those reactions and also to the ease to performthem. So far, these reactions have found many for the total synthesis of natural products.The aurisides A and B are natural products and have been isolated from the sea hare Dolabella Auricularia in 1996. These macrolides have shown significant cytotoxicity with IC50 values againstHeLaS3 cervical cancer cells of 0.17 and 1.2 μg/mL respectively.We have first developed an access to the C1-C9 fragment of these compounds using the crossmetathesis reaction as a key step. A study for the formation of the macrocyclic core of the aurisides,using a sequential ring closing metathesis / transannular ketalization process was then developed. Thismethodology was first performed on unfonctionnalized substrates and allowed the synthesis ofmacrolactone analogs. It was then further applied on a stereocontrolled synthesis of the aurisideswithout the side chain attached on carbon C13.Finally, the cross metathesis reaction was also combined in a tandem process with a hydrogenation reaction for the enantioselective synthesis of pentadecyl-6-hydroxydodecanoate, the major componentof essantial oil Ylang-Ylang, and is also used in traditional medical treatment against cholera.