Glycogénome et maladies à prions : étude de la corrélation entre l’expression du gène Chst8 et l'apparition de PrPres

par Aurélien Le Duc

Thèse de doctorat en Biologie - Sciences - Santé

Sous la direction de Raymond Julien et de Paul-François Gallet.

Soutenue en 2009

à Limoges , en partenariat avec Université de Limoges. Faculté des sciences et techniques (autre partenaire) .


  • Résumé

    La conversion de PrPc en PrPres est la caractéristique majeure des maladies à prions. Bien que de plus en plus d'éléments plaident en faveur de l'hypothèse de la protéine seule pour expliquer ce phénomène, il n'est pas exclu que des cofacteurs puissent intervenir. Parmi ceux-ci, les glycosaminoglycannes (GAGs) apparaissent comme de bons candidats. Par l'utilisation d'une souche naturelle de prion (127S), et également par l'utilisation de protéine prion recombinante, une forme résistante de PrP (PrPres) a été obtenue dans la lignée cellulaire MOv. La conversion de la PrP est un processus biphasique : les deux phases peuvent être différenciées par l'utilisation de PrP recombinante en conformation a ou ß. L'analyse par TLDA de l'expression des gènes liés au métabolisme des GAGs lors de la phase précoce d'apparition de PrPres a montré que 38 gènes (parmi lesquels Chst8) subissent des variations d'expression indépendantes de la structure de la PrP inductrice. La seconde phase (ou phase tardive), est associée au maintien ou à la disparition de la PrPres. Elle s'accompagne de modifications spécifiques de l'expression de 6 gènes (Has3, Hyal3, Chst4, Chst5, Chst7, Hs3st3a1), en relation avec la structure de la PrP inductrice. L'association de ces dérégulations pourrait provoquer des changements tant quantitatifs que qualitatifs des GAGs présents dans la matrice extracellulaire, favorisant la conversion de la PrP dans un premier temps, l'expression chronique de la PrPres dans un deuxième temps. Ces résultats suggèrent l'existence d'un code de sulfatation des GAGs dont l'altération pourrait favoriser la conversion de PrP, ouvrant de nouvelles voies d'investigation thérapeutiques pour le traitement des maladies conformationnelles.

  • Titre traduit

    Glycogenome and prion diseases : analysis of the correlation between the Chst8 gene expression and the PrPres appearance


  • Résumé

    PrPc / PrPres conversion is the main characteristic of prion diseases. Although more and more data argue in favour of the protein only hypothesis to explain the phenomenon, cofactors can also intervene. Among them, the glycosaminoglycans (GAGs) appear as good candidates. By the use of a natural scrapie strain (127S) or a recombinant a- or ß- folded PrP, the PrPres appearance was induced in the MOv cell line. The conversion of PrP is a two-step process, and the two phases can be distinguished by the use of the recombinant a- or ß- folded PrP. TLDA analysis of genes involved in GAG metabolism, in the early step of conversion, underscores that 38 genes (including Chst8) have a modified expression, independently of the structural state of the PrP used. The second step is associated with chronic expression or clearance of PrPres. It comes with specific modifications of 6 genes (Has3, Hyal3, Chst4, Chst5, Chst7, Hs3st3a1), depending on the structure of the PrP used. These results suggest an alteration of the sulphation pattern of ECM GAGs. The association of such modulations is thought to provoke quantitative and qualitative changes in the GAGs from the ECM, which would favour the conversion of PrP in a first step and its chronic expression in a second step. These results suggest the existence of a sulfatation code. Its impairment would favour the PrP conversion, opening new therapeutic fields of research to cure conformationnal diseases.

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  • Détails : 1 vol. (201 f.)
  • Annexes : Bibliogr. p.176-201

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