Synthèse et vectorisation d'inhibiteurs du récepteur à activité tyrosine kinase MET

• Auteur / Autrice : Alexandre Barras
• Direction : Nicole Monfilliette
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du médicament
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Lille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Synthèse organique

Protein-tyrosine kinases

Tyrosine kinases

Nanoparticules

Nanoparticules

Vecteurs de médicaments

Vecteurs de médicaments

Tumeurs

Cancer

Résumé

Les protéines kinase jouent un rôle central dans la régulation de nombreux processus cellulaires. Parmi elles, le récepteur MET est un récepteur transmembranaire à activité tyrosine kinase (RTK) présent sur les cellules épithéliales. Son ligand est le facteur de croissance HGF/SF (Hepatocyte Growth Factor/Scatter factor). L'activation de MET par HGF/SF stimule la survie et la prolifération de nombreux types cellulaires et de manière caractéristique la dispersion, l'invasion et la morphogenèse de cellules épithéliales. Dans de nombreux cancers (carcinomes, sarcomes. . . ), l'HGF/SF et MET sont surexprimés et la voie de signalisation qui en découle dérégulée. Ils apparaissent donc comme d'excellentes cibles pour une thérapie anticancéreuse. L'objectif du projet consiste à développer de nouveaux inhibiteurs du RTK MET par deux approches distinctes et complémentaires en utilisant d'une part un inhibiteur extracellulaire de l'interaction de HGF/SF - MET et d'autre par un inhibiteur intracellulaire de l'activité tyrosine kinase de MET. Cette bithérapie sera véhiculée par des nanocapsules lipidiques fonctionnalisées conçues pour cibler spécifiquement les cellules cancéreuses. Notre stratégie intracellulaire consiste dans un premier temps à synthétiser une série de composés issus de la pharmacomodulation du noyau pyrrole indolin-2-one (connue pour être responsable de l'activité inhibitrice de nombreux récepteurs à activité tyrosine kinase dont MET) par allongement, fonctionnalisation et cyclisation des chaînes latérales en position 5, 3' et 4'. Dans un deuxième temps, nous souhaitons identifier de nouveaux pharmacophores spécifiques du RTK MET par chemo-informatique. Une collaboration avec l'équipe de D. Horvath a permis l'utilisation d'une nouvelle classe de descripteurs moléculaires que sont les « triplets pharmacophoriques flous » très bien adaptés pour le criblage virtuel par similitude de structures et pour la génération des relations structure - activité. L'efficacité des stratégies thérapeutiques peut être entravée par les propriétés physico-chimiques des principes actifs et/ou des mécanismes cellulaires (modification des structures initiales, pharmaco-résistances. . . ). Pour ces raisons, le développement de nouvelle forme galénique de taille submicronique a pris un essor considérable ces dernières années. Dans cette optique, nous avons imaginé la conception de nanoparticules « intelligentes » reconnaissant le récepteur MET et transportant l'inhibiteur de l'activité tyrosine kinase. La fonctionnalisation de la surface des nanocapsules lipidiques est réalisée par post-insertion d'ancres synthétiques présentant des fonctions chimiques réactives (aminooxy, acylhydrazine). Ces dérivés peuvent réagir en solution aqueuse de façon chimiosélective sur des dérivés carbonylés et ainsi permettre la conjugaison de biomolécules (polysaccharides, anticorps oxydés. . . ). Une collaboration avec l'équipe de D. Tulasne a permis l'évaluation de ces complexes moléculaires sur des tests cellulaires (MDCK, MDA MB-231)