Place of plasmacytoid dendritic cells in innate antitumoral immunity, from their activation by TLR ligands to their functionnality in context of melanoma
Place des cellules dendritiques plasmocytoïdes dans l'immunité innée anti-tumorale, de leur activation par des ligands de TLR à leur fonctionnalité en contexte de mélanome
Résumé
Several innovative therapeutic strategies for the treatment of cancer target Toll-like receptors (TLR) by using synthetic agonists. The most effective therapeutic agonists currently used mainly target TLR7 and -9. These TLRs are predominantly expressed by plasmacytoid dendritic cells (pDC). PDCs are key cells in the early immune response since they produce huge amounts of type I IFN and are able to cross-present antigens during viral infection, linking innate and adaptive immunity. Therefore, these cells constitute a subject of investigation for new antitumor immunotherapies development. The efficacy of treatments targeting TLR7 was demonstrated to involve activated pDCs. However, exact signaling pathways induced after TLR7 triggering and leading to the activation of human pDCs remain to be determined. Hence, we studied in a first part the signaling pathways induced by TLR7 ligands in human blood isolated pDCs and in the pDC cell line, GEN2.2 cells. This study allowed us to define a new signaling pathway leading to the rapid expression of IFN-stimulated genes (ISG) in the absence of type I IFN. In a second part, we determined if this particular pathway could be induced in TLR9-activated pDCs using two kinds of CpGs. We were also interested to identify the signaling factors responsible for the activation of this pathway by targeting the potential role of calcium. Finally, we characterized circulating dendritic cells in melanoma patients in order to verify that these cells are mobilizable and activable for TLR agonists based immunotherapy. This work reinforces the idea that pDCs constitute a target of choice for developing new antitumor therapeutic approaches.
Plusieurs stratégies thérapeutiques innovantes dans le traitement du cancer ciblent les Toll-like receptor (TLR) par l'utilisation d'agonistes synthétiques dont les plus utilisés ciblent les TLR7 et -9. Ces TLR sont exprimés de façon prédominante par les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDC). Les pDC produisent de grandes quantités d'IFN de type I et peuvent cross-présenter des antigènes, permettant de faire le lien entre l'immunité innée et adaptative. Ces cellules sont donc un sujet d'investigation pour le développement de nouvelles immunothérapies anticancéreuses. Cependant, les voies de signalisation exactes induites après engagement du TLR7 chez les pDC humaines restent à être déterminées. Pour cela, nous avons étudié dans une première partie les voies de signalisation induites par des ligands de TLR7 dans les pDC humaines. Cette étude nous a permis de mettre en évidence une nouvelle voie de signalisation conduisant à l'expression rapide des gènes induits par l'IFN (ISG) et ce de façon indépendante de l'IFN de type I. Dans une deuxième partie, nous avons déterminé si cette voie particulière peut être induite dans les pDC après stimulation du TLR9 et nous nous sommes intéressés à identifier les facteurs signalétiques responsables de l'activation de cette voie de signalisation. Enfin, nous avons caractérisé les cellules dendritiques circulantes chez les patients porteurs de mélanome afin de savoir si ces cellules sont mobilisables et activables dans l'optique de la mise en place d'une immunothérapie ciblant les TLR. Ces travaux renforcent l'idée que les pDC constituent une cible de choix pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques anti-tumorales.