Identification de gènes impliqués dans l'autisme, vers un test génétique de diagnostic précoce

Identification of genes involved in autism, toward a genetic test for early diagnosis

• Auteur / Autrice : Anne Philippi
• Direction : Florence Demenais, Alain Hénaut
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie cellulaire et moléculaire
• Date : Soutenance le 01/12/2009
• Etablissement(s) : Evry-Val d'Essonne
• Ecole(s) doctorale(s) : Des génomes aux organismes
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Elke Roschmann, Patricia Rodriguez-Tomé, Frank Bellivier
• Jury : Rapporteur / Rapporteuse : Bertrand Müller-Myhsok, Cécile Julier

Mots clés

Mots clés contrôlés

Diagnostic

Liaison génétique

Autisme

Mots clés libres

Risque relatif

Relatives risks

Résumé

L’autisme est une maladie complexe, résultant de nombreux facteurs génétiques et environnementaux. Elle se manifeste par des troubles du développement : altération des interactions sociales, de la communication et ayant des comportements et répétitifs et stéréotypés. L’objectif de cette thèse est l’identification des facteurs génétiques de l’autisme avec pour but final un test génétique de diagnostic précoce. L’analyse de liaison, par cartographie directe d’IBD, dans une population de 116 familles AGRE composées de deux enfants atteints ayant un retard de langage > 36 mois, ont permis d’identifier 12 régions d’intérêts. Les études d’association et réplication (167 trios) de ces régions ont permis d’observer des associations significatives de l’autisme avec des variants génétiques des gènes : PRKCB1, PITX, NF1, MARK1, ATP2B2 et SLC6A7. L’étude des biais sur l’estimation des risques relatifs (RR) d’un SNP, associés à une maladie et en LD avec le variant causal, a montré une sous-estimation des RRs pour des risques élevés et une surestimation pour des modèles récessifs ayant des risques faibles. Le LD entre le SNP et le locus maladies induits les plus forts biais. Une méthode basée sur la probabilité rétrospective est proposé dans l’estimation des RR utilisant les haplotypes et pour de multiple locus. Cette méthode c’est montré robuste au haplotypes non-phasés et au non respect de l’équilibre d’Hardy-Weinberg dans des populations familiales. L’étude clinique du premier test de diagnostique de l’autisme a montré des valeurs AUC égales à 0.563 dans 105 cas et 91 témoins et de 0.560 dans 298 trios, ce qui ne permet pas l’utilisation d’un tel test.

Autism is a complex disease involving many genetic and environmental factors. It appears by a developmental disorder characterized by impairments in social interaction and communication associated with repetitive patterns of interest or behavior. The aim of my thesis is to study the genetics factors of autism to be able to create an early genetics diagnostic test.Linkage analysis, by direct IBD mapping, in a sample of 116 AGRE families with two affected child to involve a delay onset of speech > 36 months of age, detected 12 regions with evidence of linkage. Association and replication studies (167 trios) of these regions showed significant association between SNPs and autism located in genes: PRKCB1, PITX, NF1, MARK1, ATP2B2 and SLC6A7. The investigation of bias in estimates relative risk (RR) for SNP, associate to a disease and in LD with the causal variant, showed an overestimation of RR for larges risks and an underestimation for recessive model with small risks. The LD value between SNP and disease locus inferred the largest bias. A method based on retrospectives probabilities was proposed for estimate RR of haplotype for multi-loci. This method showed itself robust for non-phased haplotype and when Hardy-Weinberg equilibrium was not respected in family samples. Clinical studies of first early diagnostic test for autism show AUC values equal to 0.563 in 105 cases and 91 controls and 0.560 in 298 trios, it’s not possible the use of such test.