Etude expérimentale et modélisation mathématique de la réponse lymphocytaire t

Experimental study and mathematical modeling of lymphocyte t responses

• Auteur / Autrice : Fatima-Zahra El Hentati
• Direction : Frédéric Gruy
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Génie des Procédés
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Saint-Etienne, EMSE

Mots clés

Mots clés contrôlés

Lymphokines

Immunité

Système immunitaire

Vaccins

Cytométrie de flux

Modèles mathématiques

Lymphocytes T

Résumé

La réponse lymphocytaire T, spécifique, est complexe, car elle fait intervenir plusieurs acteurs et dépend de paramètres externes et internes difficiles Cette multitude de paramètres rend difficile d’appréhender la réaction, surtout du point de vue dynamique. Une meilleure connaissance de ce mécanisme permettrait d’analyser et si possible anticiper les désordres immunitaires ou d'immuno-intervention (vaccins, immunothérapies). La modélisation et la simulation numériques permettraient de tester des hypothèses, de dessiner de nouvelles conditions expérimentales et in fine d'optimiser des protocoles thérapeutiques. Dans ce but, Un modèle mathématique mimant la réponse adaptative T a été proposé par notre équipe (Bidot et al. 2008). Le modèle utilise des paramètres publiés et les confrontations avec des données expérimentales validées dans la littérature montrent qu’il est réaliste. Cependant, il reste encore imprécis car certains paramètres n’ont pas été déterminés. Dans le but de compléter, corriger et valider notre modèle, nous nous sommes intéressés à l'étude détaillée du lymphocyte T sous différents aspects. Dans un premier temps, nous avons étudié expérimentalement la variabilité d’expression des CD3 membranaires et ses conséquences dans l’activation des lymphocytes. Puis, nous avons cherché à étudier le comportement des lymphocytes T pour des stimulations spécifiques (selon le peptide) à l’aide d’un modèle murin spécifique d’un antigène par transfert de gène du récepteur T. Enfin, nous avons réalisé un modèle mathématique dans le but de surmonter les ambigüités des traitements statistiques des résultats de cytométrie en flux en utilisant les principes de dynamique de population.

The specific T Cell response is complex, because of the participation of many actors and it depends on several external and internal parameters that are difficult to dread. This make very difficult to anticipate the reaction, especially from the dynamic point of view, and to analyze immune disorders or monitor immuno-interventions (vaccines). The numeric modeling and the simulation would allow to test hypotheses, to draw new experimental conditions and in fine to optimize therapeutic protocols. To this purpose, a mathematical model mimicking the dynamics of the Specific T cell response was recently proposed by our team (Bidot et al. 2008). The model uses published parameters and its confrontations with experimental data that were validated in the literature, has shown that how it is realistic. However, it still lack of precision because certain parameters arte still not determined. In order to complete, correct and validate our model, we started a set of experiments to analyse the dynamic of the T cell response in details under various aspects. First, we studied the high variability of CD3 membrane expression and its relation to the level of T cell activation. Then, study the behavior of lymphocytes T for specific stimulations (peptide) in a TCR transgenic murine model. Finally, we realized a new mathematical model to overcome the lacks of the statistical treatments of cytometry data in commercial software using a dynamic of population approach.