Modélisation de la réplications des Prions : Implication de la dépendance en taille des agrégats de PrP et de l'hétérogénéité des populations cellulaires.

Experimental study and modelisation of prion propagation in a cell population

• Auteur / Autrice : Natacha Lenuzza
• Direction : Christian Saguez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Mathématiques appliquées
• Date : Soutenance le 16/10/2009
• Etablissement(s) : Châtenay-Malabry, Ecole centrale de Paris
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences pour l'Ingénieur (Châtenay-Malabry, Hauts de Seine)
• Partenaire(s) de recherche : Laboratoire : Mathématiques et informatique pour la complexité et les systèmes (Gif-sur-Yvette, Essonne ; 2006-....) - Institut de biologie François Jacob (2017-....)
• Jury : Président / Présidente : Benoît Perthame
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Michel Langlais, Sophie Mouillet-Richard, Jean-Philippe Deslys, Laurent Pascal, Laurent Pujo-Menjouet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Michel Langlais, Sophie Mouillet-Richard

Mots clés

Mots clés contrôlés

Modèles mathématiques

Prions (virologie)

Mots clés libres

Réplication des prions

Maladies neurodégénératives

Polymérisation nucléée

Prion replication

Neurodegenerative diseases

Nucleated polymerization

Résumé

Les maladies à Prions sont des maladies neurodégénératives fatales, touchant l'homme et l'animal. Même si le risque de transmission de la maladie de la vache folle à l'homme semble maîtrisé, il persiste actuellement un risque de santé publique lié à la transmission iatrogène de cette forme, notamment par transfusion sanguine. Pour contrôler cette transmission, il est donc essentiel de mieux comprendre les mécanismes moléculaires et cellulaires de réplication et de dissémination des Prions. Ces mécanismes de réplication se produisent à des échelles de temps et de taille difficilement accessibles expérimentalement, et ont ainsi fait l'objet de nombreuses modélisations théoriques utiles pour aider à la compréhension des mécanismes. L'objectif de cette thèse est de compléter ces modèles mathématiques, afin d'étudier plus spécifiquement les conséquences dynamiques sur la réplication des Prions, des propriétés de réplication taille-dépendante d'une part, et de l'hétérogénéité des cellules impliquées dans la réplication d'autre part. Dans un premier temps, nous avons généralisé un modèle de polymérisation nucléée pour prendre en compte un taux d'élongation des fibrilles dépendant de leur taille. Nous avons principalement déduit de cette étude que la distribution en taille des agrégats semble une donnée expérimentale très informative sur les mécanismes élémentaires de réplication, au contraire du profil cinétique d'accumulation de la PrPres peu sensibles aux propriétés de réplication taille-dépendantes. Dans un second temps, après une caractérisation expérimentale de l'hétérogénéité cellulaire de réplication, nous avons intégré le mécanisme de réplication intracellulaire à un modèle multicellulaire par automate cellulaire continu stochastique. De manière appliquée, cette étude nous a permis d'identifier des étapes du processus de culture cellulaire critiques pour l'établissement d'une infection chronique, et nous a permis de proposer plusieurs protocoles pour augmenter la sensibilité des cultures cellulaires aux infections à Prions.

Prion diseases are neurodegenerative, fatal and transmissible diseases, with no effective treatment. The risk of transmission of bovine spongiform encephalopathy to humans is now under control ; however the risk of human-to-human transmission of variant Creutzfeldt-Jakob disease via medical treatments (notably through blood transfusion) remains. Thus, understanding cellular and molecular mechanisms responsible for Prion replication and dissemination is critical to efficiently control Prion transmission. The mechanisms of Prion replication are poorly characterised and occur at time and size scale achieved experimentally with difficulty. Thus, mathematical models can help us understand prion multiplication by testing which mechanisms best fit to experimental data. Therefore the objectives of our study are to complete existing mathematical model in order to investigate the size-dependent replicative properties of prion aggregates and the cellular heterogeneity. Firstly, we have extended a previous study of the nucleated polymerization model to take into account size dependent replicative properties of prion aggregates. This is achieved by a choice of coefficients in the model that are not constant. Our results suggest that the size distribution of prion aggregates could be one of the most informative experimental data to study elementary replication mechanisms and to investigate strain phenomenon. Secondly, we have modelled the multicellular dynamics of prion replication by integrating intracellular replication (by nucleated polymerization) into a continuous and stochastic cellular automaton. The model formulation is based on an experimental characterisation of cellular heterogeneity. From an applicative point of view, this theoretical study has allowed us to propose several protocols to increase cell culture sensitivity to prion infection.