Thèse soutenue

Conception, synthèse et évaluation de thiénoimidazolones comme ligands du récepteur GPR14 de l’Urotensine II humaine

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Auteur / Autrice : Valérie Lefebvre
Direction : Frédéric Fabis
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Biomolécules, pharmacologie, thérapeutique
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Caen

Résumé

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Le laboratoire développe un programme de recherche centré sur la conception et la synthèse de nouveaux antagonistes non peptidiques du récepteur de l’Urotensine II humaine. L’Urotensine II humaine est un peptide fortement vasoconstricteur et un ligand endogène du récepteur GPR14. Peu d’antagonistes sont décrits à ce jour dans la littérature, aussi de nouveaux antagonistes plus actifs pourraient avoir des applications dans le traitement de certaines pathologies vasculaires, notamment dans l’hypertension artérielle. Le laboratoire de modélisation moléculaire a élaboré un pharmacophore des antagonistes non peptidiques du récepteur GPR14 et un pharmacophore issu de la structure de l’UIIh résolue par RMN. Un criblage virtuel, réalisé sur la chimiothèque du CERMN et basé sur ces pharmacophores, a permis la mise en évidence de la famille des thiénoimidazolones comme affine pour ce récepteur avec un hit actif à 3,3 μM, le mr26207. Un travail de pharmacomodulations a été engagé à partir de ce hit dans cette famille afin d’améliorer son affinité vis-à-vis du récepteur GPR14. La synthèse chimique des nouveaux composés et les premiers résultats biologiques sont présentés. Parallèlement, nous avons développé une voie originale d’accès à des 3-aminothiéno[3,2-c]pyrazoles, isostères des thiéno[2,3-d]imidazoles, en utilisant une réaction d’amination catalysée par le palladium et avons étendu cette méthode à l’obtention de 3-aminoindazoles. Cette nouvelle plateforme hétérocyclique thiophénique pourrait être utilisée pour développer de nouveaux ligands du récepteur GPR14 mais aussi plus largement dans d’autres programmes de chimie médicinale.