Rôle de la protéine kinase calcium-calmoduline dépendante de type II dans la prise en charge et l’intégration du signal calcique des synapses glutamatergiques

Role of calcium-calmodulin dependent protein kinase II in the calcium influx integration of glutamatergic synapses

• Auteur / Autrice : Farida El gaamouch
• Direction : Alain Buisson
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Caen

Mots clés

Mots clés contrôlés

MAP kinase

Plasticité

Récepteurs NMDA

Récepteurs du glutamate

Mots clés libres

Excitotoxicité

Plasticité homéostatique

Résumé

Dans le système nerveux central, les récepteurs de type N-methyl-D-aspartate (R-NMDAs) jouent un rôle majeur dans les processus de plasticité synaptique liés à la mémoire et à l’apprentissage. L’activation excessive de ces récepteurs est associée à la mort neuronale observée au cours d’une ischémie cérébrale ou dans les maladies neurodégénératives. Nous nous sommes intéressés aux conséquences de l’activation sélective des populations synaptiques ou extrasynaptique de ces récepteurs en évaluant différentes caractéristiques de l’excitotoxicité. Alors que les R-NMDAs synaptiques sont associés à la LTP et la survie cellulaire, les R-NMDAs extrasynaptiques tendent à favoriser la LTD et la mort neuronale de type excitotoxique. La dichotomie dans la signalisation induite par l’activation des R-NMDAs, pourrait être liée à l’hétérogénéité de la distribution subcellulaire d’une protéine impliquée dans la prise en charge du Ca2+. Parmi les protéines potentielles, localisées au niveau des épines dendritiques, et participant à la prise en charge du Ca2+, la proteine kinase calcium-calmoduline dependante de type II (CaMKII) apparaît comme le candidat idéal à l’origine de cette dichotomie dans l’activation de la voie ERK MAP kinase. Malgré la controverse autour de son implication dans cette voie de signalisation, nos résultats ont permis d’identifier la cascade d’activation faisant intervenir les acteurs clés impliqués dans la plasticité synaptique. Une meilleure compréhension de ces mécanismes cellulaires permettrait d’élaborer de nouveaux outils thérapeutiques afin de corriger les dysfonctionnements de la synapse glutamatergique.

In the mature nervous system, N-methyl-D-aspartate receptors (NMDARs), are mainly found on the postsynaptic membrane at excitatory synapses and are critical for synaptic plasticity that may underlie learning and memory. Excessive activation of NMDARs has been described as a common source of neuronal damage during stroke or chronic neurodegenerative diseases. If NMDARs can still be considered as a major contributor for excitotoxicity, only those located extrasynaptically induce cellular disruption leading to neuronal death. Selective activation of synaptic NMDARs has been involved in LTP and pro survival signals, whereas activation of extrasynaptic receptors supports LTD and excitotoxic neuronal injury. Therefore, we can speculate that synaptic and extrasynaptic NMDARs and their cognate intracellular effectors account for their opposing effects on neuronal signals that influence survival. Synaptic and extrasynaptic NMDAR activation promotes opposite effects on CREB and ERKs signaling pathways. Because NMDARs have special ability to gate high levels of Ca2+ influx, we investigate whether CaMKII is the “molecular interpreter” of synaptic NMDARs-induced Ca2+ influx. To evaluate the involvement of CaMKII, we studied neuronal ERK pattern following selective activation of synaptic NMDARs. Our data suggest that CaMKII has a pivotal role in transduction of synaptic NMDARs activation into pro survival signals. A better understanding of molecular mechanisms involved in Ca2+ handling at the synapse may allow the development of new targets for treating glutamatergic dysfunction.