Rôle de la reelin dans la plasticité des structures stratifiées du système nerveux central

• Auteur / Autrice : Cecilia Gonzalez Campo
• Direction : Pascale Chavis
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences, technologie, santé. Neurosciences
• Date : Soutenance le 01/12/2009
• Etablissement(s) : Bordeaux 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Sciences de la vie et de la santé (Talence, Gironde ; 1993-....)
• Jury : Président / Présidente : Daniel Voisin
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : André Goffinet
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Valérie Crépel, Hervé Daniel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Plasticité neuronale

Développement neurologique

Mots clés libres

Reelin

Matrice extracellulaire

Récepteurs NMDA

Plasticité neuronale

Système nerveux central

Résumé

La reelin est une glycoprotéine sécrétée de la matrice extracellulaire essentielle pour le développement embryonnaire des structures laminaires du système nerveux central (SNC): cortex, hippocampe et cervelet. Dans le cerveau postnatal et adulte, la reelin potentialise la plasticité synaptique, exerce une action trophique sur la croissance neuritique dans l’hippocampe et contrôle la maturation des récepteurs NMDA. Le but de ma thèse a été d’étudier les mécanismes cellulaires à l’origine des fonctions de la reelin dans la plasticité postnatale des structures stratifiées du SNC. Nous avons utilisé une stratégie intégrant des approches d’électrophysiologie, d’imagerie calcique, d’immunocytochimie, de biochimie et de pharmacologie, sur des modèles in vitro (culture primaires de neurones d’hippocampe et de cervelet) et ex vivo (tranches aigues de cortex frontal). Dans les neurones d’hippocampe in vitro, nous avons mis en évidence que la reelin est synthétisée et sécrétée par des neurones GABAergiques montrant un marquage reelin intense alors que les neurones cibles de la reelin sont caractérisés par une expression ponctiforme et de faible intensité. En revanche, dans le cervelet in vitro, les 2 fonctions, sécrétion et liaison de la reelin, sont assurées par la quasi totalité des cellules granulaires glutamatergiques. Nous avons finalement examiné les conséquences physiologiques de l’absence ou de la diminution de reelin endogène dans l’hippocampe et dans le cortex frontal. Nous avons mis en évidence que dans l’hippocampe in vitro la sécrétion continue de reelin régule l’homéostasie des récepteurs NMDA. Nous montrons également que dans le cortex frontal ex vivo, la reelin facilite la maturation des fonctions synaptiques glutamatergiques. Nos résultats démontrent donc que la reelin joue un rôle majeur dans la plasticité neuronale du SNC postnatal.

Reelin is an extracellular matrix protein essential for the correct formation of laminated structures during embryonic brain development. In the postnatal and adult brain, reelin promotes hippocampal dendrite development, enhances long term potentiation (LTP) at hippocampal synapses and favors the maturation of glutamatergic transmission. During my thesis, I studied the cellular mechanisms underlying the functions of reelin in laminated structures of the postnatal central nervous system: hippocampus, cerebellum and cortex. By combining immunocytochemical, biochemical and pharmacological approches, we first characterized the expression profile of reelin in primary cultures of hippocampal and cerebellar neurons. Our results showed that in the hippocampus reelin is synthesized and secreted by a population of GABAergic neurons expressing an intense reelin immunoreactivity (IR). We also showed that secreted reelin binds lipoprotein receptors present on a different neuronal population characterized by a punctate and light reelin IR. In contrast, in cerebellar cultures, we observed that reelin is synthesized and secreted by glutamatergic cells expressing a single type of reelin punctate and light staining. Using calcium imaging, we demonstrated that the continuous secretion of reelin is necessary to regulate glutamate receptor homeostasis and maintain the subunit composition of NMDARs in the hippocampus in vitro. We next examined the effect of decreased levels of reelin in the postnatal development of prefrontal cortex (PFC) glutamatergic synapses using electrophysiology on heterozygotes reeler mice (HRM) slices. Our data revealed that reelin facilitates the maturation of glutamatergic synaptic functions in the PFC and plays a central role in neuronal plasticity in the central nervous system.