Induction de l'apoptose de cellules tumorales par la staurosporine : la mitochondrie au carrefour de la mort

Apoptosis induction of tumoral cells by staurosporine : mitochondria at the crossroad of the death

• Auteur / Autrice : Magali Nicolier
• Direction : Christiane Mougin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la vie et de la santé
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Besançon
• Ecole(s) doctorale(s) : École doctorale Homme, environnement, santé (Besançon2000-2012)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Paraptose

Mort cellulaire

Anticancéreux

Résumé

La mort cellulaire programmée est un processus physiologique basique regroupant de nombreux types de mort dont le principal est l'apoptose. Un défaut de mort cellulaire est fréquemment impliqué dans les développements précoces de cancer et la résistance tumorale aux chimio- et radio-thérapies. Une approche thérapeutique efficace consiste donc à restaurer ces voies de mort court-circuitées dans les cellules tumorales. Dans ce contexte, les protéines kinases sont des cibles prometteuses pour le développement de nouvelles drogues chimiothérapeutiques. Parmi elles, les protéines kinases C (PKC) sont impliquées dans de nombreuses voies de signalisation contrôlant la prolifération cellulaire, la différenciation mais aussi l'apoptose. La staurosporine (STS), un puissant inhibiteur de protéines kinases, dispose non seulement d'une forte activité anti-proliférative, mais est aussi capable d'activer l'apoptose de nombreuses lignées cellulaires tumorales. Des travaux précédents au laboratoire ont montré que la STS induit l'apoptose de lignées dérivées de cancer du col de l'utérus (p53wt HPV+ vs p53 mt HPV-), apoptose impliquant la voie intrinsèque ou mitochondriale. Nous avons montré que la protéine p53 joue un rôle primordial dans cette apoptose et ce, grâce à son activité transcriptionnelle ainsi que son activité mitochondriale indépendante de la transcription. Par ailleurs, nous avons montré que les acteurs impliqués en aval de la voie mitochondriale entraînent la mort des cellules via des voies distinctes, à savoir le cytochrome c et la caspase, et, l'AIF et la voie indépendante des caspases médiée par PARP-1. Ces deux voies ne sont pas activées au même moment selon le statut de p53 (sauvage vs mutée). Les résultats présentés dans ce travail démontrent que la STS ou un de ses dérivés, notamment UCN-01, pourraient être utilisés, seuls ou en combinaison avec d'autres molécules, afin de proposer de nouvelles stratégies anti-cancéreuses visant à éliminer les tumeurs du col de l'utérus via l'activation de la voie apoptotique mitochondriale.

Programmed cell death is a group of basic physiological process, the principal one been apoptosis. A fault in this pathway is frequently complicated in both the development of tumors and their resistance to radio- and chemotherapy. However one effective therapeutic approach consists of restoring this pathway in tumors. With this context, protein tumors offer a processing target for drug development. In particular protein kinases C (PKC) are involved in several signaling pathways controlling proliferation differentiation and apoptosis. Staurosporine (STS) is a powerful inhibitor of proteins tumors capable of arresting proliferation and inducing apoptosis in numerous tumoral cell lines. Previous work in our laboratory has shown that STS induces apoptosis in cervical cancer lines (p53wt HPV+ vs p53mt HPV-) by the intrinsic apoptotic pathway. We have demonstrated that p53 plays a pivotal role in apoptose and its transcriptional activity is independent on its mitochondrial effect. In addition, we showed that cell death caused by mitochondrial effects can be achieved by molecules involved in two distinct pathways, the cytochrome c and the caspase cascade, and, AIF and a pathway independent of caspases mediated by PARP-1. The two routes are not activated at the same time according to the status of p53 (wild type vs mutant). The results presented here indicate that STS and more notably ist derivative UCN-01 may be used in future alone or in combination with other molecules to open new fields from the therapeutic intervention of cervical cancers by activating the mitochondrial apoptotic pathway.