Evaluation pharmaceutique des génériques de la Ciclosporine A capsules (Neoral®)

Pharmaceutical evaluation of Cyclosporine A capsule generic version of Neoral®

• Auteur / Autrice : Felipe Nunes Bonifácio
• Direction : Jean-Pierre Reynier
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie galénique et biopharmacie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Transplantation (chirurgie)

Ciclosporine

Médicaments génériques

Résumé

La Ciclosporine (CsA) est un agent immunosuppresseur d'origine fongique dont l'utilisation thérapeutique, à partir de 1983, a permis un progrès considérable dans le domaine de la transplantation d'organes en prévenant le rejet aigu des allogreffes. Ce médicament est caractérisé par un index thérapeutique extrêmement étroit, ainsi que par une absorption très variable qui dépend de nombreux facteurs (type ''d'absorbeur'', enfant, race, diabète, patients transplantés, type d'organe transplanté, durée de la thérapeutique, et formulation utilisée). La mise au point d'une microémulsion (Neoral®) a permis d'obtenir une absorption plus importante et plus reproductive, comparé à la formulation originale (Sandimmun®). Depuis 1995, plusieurs formulations génériques de Neoral® ont été introduites dans le marché mondial, suscitant une inquiétude exprimée par des nombreux pharmaciens et cliniciens en ce qui concerne l'efficacité et la sécurité de ces produits. Les critères réglementaires permettant la mise sur le marché de génériques de la CsA, ainsi que les exigences en termes de tests de bioéquivalence ont fait l'objet de plusieurs études et débats scientifiques. Cependant, peu ou très peu d'études portent sur l'équivalence pharmaceutique de ces formulations génériques. La présente thèse s'intéresse aux aspects galéniques et biopharmaceutiques des différentes formulations de capsules CsA. Dans un premier temps, à l'aide d'une méthode chromatographique liquide à haute performance (CLHP), nous avons pu comparer le contenu et le profil d'impuretés de capsules de Neoral® et de neuf versions génériques. La comparaison de la performance de cette nouvelle méthode par rapport à celle de la Pharmacopée Américaine (USP) a été réalisée. Dans un deuxième temps, l'utilisation de méthodes physicochimiques, tel que les tests de dissolution ou l'analyse de la taille de particules nous a permis de caractériser ces formulations, ainsi que d'évaluer le pouvoir discriminant de certaines de ces méthodes recommandées par les autorités réglementaires. Finalement, dans le troisième volet de nos travaux personnels, nous avons comparé, à l'aide d'un cross validation, trois techniques analytiques utilisées lors du suivi thérapeutique pharmacologique et des tests de bioéquivalence, afin d'évaluer l'impact du choix de la technique sur les résultats rencontrés.

Cyclosporin A (CyA), a critical-dose drug, represents the cornerstone of immunosuppression for many tens of thousands of transplant recipients worldwide, the vast majority of whom receive the microemulsion formulation Neoral. Since 1995, the patent for the chemical entity expired, paving the way for the development of generic formulations, and some of which are already available commercially. The adequacy of bioequivalence tests, as well as the impact of such formulations in clinical outcome was largely discussed in several studies. However, a number of questions arose over concerns of a possible therapeutic failure, related to a lack of studies addressing quality, safety, and efficacy when generic formulations are available. The challenges involves in the commercial production of CyA generic version can lead to the incidence of non-chemically equivalent products, or products without the same quality presented by the reference formulation. This quality is closely related not only with the quality of active substance itself, but also the very small amounts of impurities in the preparation. In order to analyse a possible decrease of the effectiveness of CyA, which could cause a therapeutic failure, we developed a simple HPLC method able to compare the contents, as well as the impurity profiles of seven CyA capsule formulations. Another purpose of the present study was, in a first time, to evaluate and to characterize CyA capsule formulations by applying simple physical tests, like particle size analysis, dissolution tests, and active pharmaceutical ingredient (API) content HPLC assay. The aim of this study was to assess whether their in vivo equivalence was reflected by the equivalence of in vitro dissolution profiles, particularly when the products have different formulations and manufacture processes. In the last part of our work, a comparison of three analytical dosage methods for quantification of CyA in hole blood samples, used both in therapeutic druf monitoring and bioequivalence tests, was done. We showed how the choice of analytical techniques can influence the results of CyA quantization. Finally, we discussed the results encountered in vitro during our study, taking into account the physical tests conditions adopted, in order to show that CyA capsule generic formulations do not necessarily behave identically to original formulation when compared in simple physical tests, even if they are considered pharmaceutical equivalents by the regulatory agencies.