Thèse soutenue

Etude structurale et fonctionnelle de protéines de virus à ARN impliquées dans la réplication virale et la réponse cellulaire à l'infection

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Auteur / Autrice : Benjamin Morin
Direction : Bruno Canard
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Bioinformatique. Biologie structurale et génomique
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Résumé

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A l’heure actuelle, les études structurales et fonctionnelles sur les virus émergents se limitent à quelques virus dont l’impact sociétal est établi et prévisible. Pourtant, le monde des virus à ARN est très vaste, et présente des potentialités d’émergences en pleine augmentation. Au cours de mon doctorat, j’ai étudié 2 types de protéines impliquées dans la réplication de tels pathogènes viraux. La protéine L des virus à ARN négatif (ARN(‐)) est la polymérase indispensable à la transcription et à la réplication de leur génome. Du fait de la difficulté de production de ces protéines sous forme entière, très peu de données structurales et fonctionnelles sont disponibles. J’ai alors recherché des domaines solubles de ces protéines et résolu la première structure cristallographique d’un domaine d’une protéine L. J’ai ensuite démontré que celui‐ci est un domaine de type endonucléase présent dans l’ensemble des virus à ARN(‐) segmenté, et probablement impliqué dans la stabilisation des ARN messagers viraux. Ces résultats font alors de ce domaine une cible majeure pour la recherche d’antiviraux dirigée spécifiquement contre ces virus. Lors d’une infection virale, la cellule est capable de mettre en place des réponses antivirales, dont la voie de réponse à l’interféron (IFN) via l’oligoadénylate synthétase (OAS)/Ribonucléase L(RNase L). Cependant, les virus ont des moyens de se protéger contre la réponse cellulaire à l’infection. Les connaissances actuelles sur les domaines macro viraux suggèrent qu’ils pourraient interagir avec des 2’‐5’ oligoadénylates (2‐5As), effecteurs de cette voie de réponse à l’IFN. J’ai alors mis en place une méthode de production à grande échelle des 2‐5As, puis cristallisé le domaine macro nsp3 du virus Chikungunya en complexe avec un trimère de 2‐5A. Ces travaux ouvrent une voie de recherche sur les relations entre les virus et un des mécanismes de défense contre l’infection virale, la voie OAS/RNase L