Phénoménologie de l'échappement tumoral dans un modèle murin de mélanome indictible

Phenomenology of tumor escape in a model of inducible melanoma

• Auteur / Autrice : Saïdi M'homa soudja
• Direction : Anne-marie Schmitt-verhulst
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011) - Centre d'Immunologie Marseille-Luminy (1976-....)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Immunosuppression

Inflammation

Lymphocytes T

Antigènes tumoraux

Antigènes viraux

Mots clés libres

Tolérance

Inflammation

Immunosuppression

Organes lymphoïdes secondaires

Immunosurveillance

Echappement

Antigène tumorale

Résumé

L'impact du système immunitaire dans la progression tumorale est controversé. Dans les modèles de tumerus transplantées, ou spontanées exprimant des antigènes viraux, la réponse immunitaire anti-tumorale a été décrite comme soit diminuant soit favorisant la croissance tumorale. Nous avons évalué l'impact du système immunitaire sur deux tyes distincts de mélanomes induits chez la souris par la délétion conditionnelle de gènes suppresseurs de tumeur, l'exression concomitante d'un oncogène et d'un antigène tumoral. Le mélanome à croissance lente semble être ''ignoré'' par le système immunitaire. Alors que le mélanome ''agressif'' est infiltré par des cellules myéloïdes immatures et par des lymphocytes T présentant un phénotype ''épuisé'', en association avec une inflammation chronique systémique de type Th2. Contrairement aux autres modèles de tumeurs spontanées, le déclenchement de l'inflammation est ici indépendant de l'immunité adaptative, qui au contraire, retarde le développement tumoral, mais est supplanté par l'inflammation. Chez ces souris, des troubles dans l'hématopoïèse et un recrutement de cellules myéloïdes au niveau des organes lymphoïdes sont associés à une immunosuppression etravant la thérapie cellulaire par transfert adoptif. De façon intéressante, l'expression de gènes définissant la transition épithélio-mésenchymateuse, ainsi que des gènes codant pour des chémiokines et de cytokines immuno-modulatrices caractérisent la mélanome agressif comparé au mélanome non agressif, établissant ainsi un lien entre le processus de la transition épithélio-mésenchymateuse et des altérations des fonctions immunitaires

The role of the immune system in tumor progression is controversial. In studies of mouse transplanted tumors or spontaneous tumors expressing viral antigens, anti-tumor immune reactivity was found either to restrict or promote growth. We evaluated the impact of the immune system on two differencially aggressive melanomas developing in mice upon conditional deletion of the same tumor suppressor genes and concomitant expression of oncogene H-RasG12V and a natural cancer-germline tumor antigene. ''Slow progressor'' melanomas appeared to be ''ignored'' by the immune system. ''Agressive'' melanomas were infiltrated by immature myeloid cells and by T lymphocytes presenting an ''exhausted'' phenotype, in association with local inflammation and systemic Th2 dominant chronic inflammation. In constrast to other models, initiation of inflammation was here independent of adaptative immunity, which delayed the development of agressive melanomas, but was overridden by inflammation. In these mice, disorders in hematopoiesis and recuitment of myeloid cells to lymphoid organs were associated with immunosuppression and hampered adoptive T cell therapy. Expression of genes akin to those defining epithelial-mesenchymal transition as well as genes encoding chemokines and immuno-modulating cytokines characterized aggressive compared to slow progressor melomas, thus establishing a link between epithelial-mesenchymal transition-like processes and alterations of immune functions.