Régulation transcriptionnelle du gène ERBB2 dans le cancer du sein
Auteur / Autrice : | Guoqiang Hua |
Direction : | Jean Imbert |
Type : | Thèse de doctorat |
Discipline(s) : | Biologie. Immunologie |
Date : | Soutenance en 2009 |
Etablissement(s) : | Aix-Marseille 2 |
Ecole(s) doctorale(s) : | École Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille) |
Partenaire(s) de recherche : | Laboratoire : TAGC. Technological advances for genomics and clinics (marseille) |
autre partenaire : Université d'Aix-Marseille II. Faculté des sciences (1969-2011) |
Mots clés
Mots clés contrôlés
Résumé
Le gène ERBB2 code un récepteur tyrosine kinase, dont l’amplification et la surexpression est un mauvais pronostic observé dans 20-30% de cancer du sein et est directement associé avec la résistance de la chimiothérapie. Deux anticorps monoclonaux humain dirigés contre ERBB2 trastuzumab (Herceptin®) et pertuzumab (Omnitarg®) sont actuellement utilisés dans les traitements cliniques pour les ERBB2+ patients. Ils bloquent les activités du récepteur, cependant, la résistance et certains problèmes secondaires sont fréquents. Le facteur de transcription GATA4 a été identifié dans une liste de 29 gènes co-exprimés avec ERBB2 dans des lignées tumorales et des cellules de cancer du sein. Nous avons mis en évidence dans cette thèse une boucle d'autorégulation négative entre le gène ERBB2 et GATA4 dans des lignées cellulaires épithéliales de cancer du sein. La translocation nucléaire d’ERBB2 a été décrite comme une conséquence de l'endocytose de ce récepteur. Notre étude a montré que l’isoforme ERBB2b dépourvu d’un peptide signal est une forme nucléaire du récepteur ERBB2. L’inactivation par siRNA des deux isoformes a mise en évidence un rôle activateur de la transcription d’ERBB2 pour l'isoforme a, qui correspond à la forme membranaire du récepteur, et un rôle répresseur pour l'isoforme ERBB2b. Des essais luciférase avec le promoteur d'ERBB2 ont confirma le rôle activateur de l'isoforma a. De plus, la fixation d'ERBB2 nucléaire in vivo dans la région promotrice d’ERBB2 contenant un site potentiel pour le recrutement d'ERBB2 a été démontrée par Immunoprécipitation de la chromatine (ChIP). L'ensemble de ces observations ouvre de nouvelles perspectives pour notre compréhension de l'amplification préférentielle d'ERBB2 et la quasi absence de mutation dans les cancers du sein ainsi que du rôle respectifs des deux isoformes majeures du gène ERBB2 et des résistances au traitement par anticorps monoclonaux spécifiques d'ERBB2 des cancers du sein