Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Giovanna Clavarino
Direction : Philippe Pierre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
Ecole(s) doctorale(s) : Ecole Doctorale Sciences de la Vie et de la Santé (Marseille)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Les cellules dendritiques (DCs) sont, parmi les cellules présentatrices d’antigène, les plus efficaces dans l’initiation des réponses immunitaires, induisant la différentiation des lymphocytes T naïfs. La régulation de la synthèse protéique pendant la maturation des DCs induite par la détection de motifs pathogéniques a été montrée par notre groupe avoir un rôle essentiel pour leur fonction et survivance. Nous avons développé une nouvelle technologie pour mesurer l’intensité de la traduction, basée sur l’incorporation de puromycine dans les chaînes polypeptidiques néosynthétisées et sa détection par des anticorps monoclonaux spécifiques. En utilisant cette méthode, nous avons montré que les DCs, suite à la détection du poly I:C, un analogue synthétique des ARNs double-brins, présentent une résistance à l’inhibition de la traduction, contrairement à d’autres types cellulaires tels que les fibroblastes. De plus, les DCs activées montrent une résistance générale à différents types de réponse au stress cellulaire, notamment la formation de granules de stress et l’arrêt traductionnel suite à la carence en tryptophane. De façon intéressante, nous avons trouvé que les DCs activées par le poly I:C présentent un profil de transcrits similaire à ce qui est produit au cours d’une ‘unfolded protein response’. Parmi les gènes induits, GADD34, cofacteur de la phosphatase PP1, a été identifié comme la molécule responsable de la régulation des réponses au stress dans les DCs, à travers le changement de l’équilibre biochimique vers la déphosphorylation de la sous-unité α du facteur d’initiation de la traduction eIF2. L’importance de cette régulation pour la fonction des DCs est démontrée par l’altération de la production de IFN-β et l’activation de la caspase 3 suite à l’inhibition de l’activité de GADD34/PP1. Nous proposons que ce mécanisme de régulation puisse permettre aux DCs d’exercer leurs fonctions spécifiques dans la réponse immunitaire, en conditions dans lesquelles un arrêt traductionnel pourrait empêcher leur activité.