Rôle du complexe Gαi/LGN/NuMA dans la régulation de l'orientation du fuseau mitotique au cours de la neurogenèse chez les vertébrés

Role of Galphai/LGN/NuMA complex in the regulation of mitotic spindle orientation during vertebrate neurogenesis

• Auteur / Autrice : Florence Jaouen
• Direction : Xavier Morin
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie des eucaryotes
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2
• Ecole(s) doctorale(s) : École Doctorale Sciences de la vie et de la santé (Marseille)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Fuseau mitotique

Développement neurologique

Système nerveux central

Résumé

Tous les neurones et les cellules gliales produits au cours du développement du système nerveux des vertébrés dérivent d’un réservoir initial de cellules progénitrices organisées en une monocouche cellulaire pseudostratifiée appelée neuroépithelium (NE). Les modes de division de ces cellules doivent être finement contrôlés afin de permettre l’équilibre entre le maintien de cette réserve de progéniteurs neuraux mitotique et l’engagement de ces progéniteurs vers une voie de différenciation. De nombreux travaux, réalisés pour la plupart dans le cortex cérébral en développement, ont conduit à proposer différents modèles corrélant les modes de divisions des progéniteurs neuraux et l’orientation du fuseau mitotique. Au cours de ma thèse, je me suis intéressée à la régulation moléculaire de l’orientation du fuseau mitotique des progéniteurs neuraux chez les vertébrés, ainsi qu’à l’importance développementale de cette régulation. Pour cela, nous avons utilisé la moelle épinière d’embryon de poulet comme système modèle. Nous avons montré que LGN, ainsi que ses interacteurs moléculaires Gαi et NuMA, sont exprimés au cours du développement par les progéniteurs neuraux ; dans ces progéniteurs en division, Gαi localisé de façon uniforme à la membrane plasmique recrute LGN au cortex cellulaire, et en retour, LGN recrute NuMA sous forme d’un anneau sous la membrane latérale. La dérégulation de ces protéines par gain et/ou perte de fonction entraîne une perturbation dans l’orientation du fuseau mitotique, au cours des divisions symétriques prolifératives des progéniteurs neuraux. Cette perturbation conduit à la sortie prématurée d’une des deux cellules filles du NE, qui migre dans la zone du manteau et conserve une identité de progéniteur neural prolifératif. Ainsi, nos résultats dans la moelle épinière précoce de poulet contredisent la prédiction faite par le modèle cortical, qui propose que l’axe de division joue un rôle instructif dans l’identité des cellules filles. Nos travaux révèlent donc le rôle central du complexe Gαi/LGN/NuMA dans la régulation de l’orientation du fuseau mitotique afin de maintenir la descendance de divisions symétriques prolifératives dans le NE.

All neurons and glial cells that are produced during the development of the vertebrate nervous system derive from an initial reservoir of progenitors which constitute the monolayered, pseudostratified neuroepithelium (NE). The mode of division of these progenitors to be precisely controlled in order to regulate the balance between proliferation and differentiation. Several studies performed mostly in developing cerebral cortex lead to propose different models that link modes of neural progenitor divisions and mitotic spindle orientation. During my thesis, I studied the molecular regulation of mitotic spindle orientation in vertebrate neural progenitors and its developmental implication. To do so, we have used the neural tube of the chick embryo as a model ystem. We have shown that LGN, and its interactors Gαi and NuMA, are expressed by neural progenitors during development; in these dividing rogenitors, Gαi, located uniformly at the plasma membrane, recruits LGN at cell cortex, and in return, LGN recruits NuMA in a ring around the lateral cell cortex. Deregulation of these proteins by gain- or loss-of-function leads to perturbation in mitotic spindle orientation, during proliferative symmetric divisions of neural progenitors. This perturbation leads to one daughter cell exiting the NE prematurely and proliferating aberrantly in the mantle zone. Hence, these results in the early chick spinal cord are opposed to the cortical model, that links plane of division and cell fate. Thus, this study reveals that the key role of the Gαi/LGN/NuMA complex in the regulation of mitotic spindle orientation is to maintain the progeny of proliferative symmetric divisions in the NE.