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Thèse soutenue

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Auteur / Autrice : Chenguang Yang
Direction : Roger Favre
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Médecine. Environnement et Santé
Date : Soutenance en 2009
Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Résumé

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Bien que synthétisé il y a plus d’un demi-siècle, le 5-FU reste la fluoropyrimidine la plus largement utilisée dans le traitement de diverses tumeurs solides de l’adulte. On sait également que sa toxicité impacte gravement non seulement sur la qualité de vie des patients (douleur, allongement de la durée d’hospitalisation), mais qu’elle perturbe également la poursuite du schéma thérapeutique optimal. Un facteur majeur prédisposant les patients au développement de toxicités sévères sous 5-FU est la déficience en DPD et le ratio plasmatique U/UH2 physiologique semble être le meilleur outil disponible pour estimer simplement et rapidement l'activité de cette enzyme. Dans la première étude, nous présentons les résultats cliniques de l'utilisation de ce test chez les patients atteint de tumeur ORL pour lesquels les doses de 5-FU ont été réduites en fonction de la valeur de leur ratio U/UH2. Cette étude montre : que la fréquence du déficit en DPD est beaucoup plus élevée que ce que l’on supposait, que la réduction posologique a eut un impact majeur sur la réduction de la toxicité causée par le 5-FU sans pour autant avoir compromit l'efficacité du traitement. D'un point de vue pharmaco-économique, le ciblage posologique individualisé basé sur le phénotype DPD a impacté positivement sur les dépenses en matière gestion des toxicités. La deuxième étude de pharmacocinétique de population réalisée avec NONMEM et Xpose 3. 01 a montré, que la cinétique du 5-FU suivait un modèle linéaire à un compartiment, que la principale covariable de la clairance était la surface corporelle (BSA), qu’un ratio U/UH2>2. 25 etait corrélé avec une diminution importante de la clairance de 2. 5 fois. Ces deux études confirment que le phénotype DPD déterminé à l’aide du ratio U/UH2 est une co-variable d’ajustement importante des posologies du 5-FU permettant d’optimiser le traitement des patients atteints de cancer ORL.