Méthodologie des essais de phase précoce en cancérologie : évolution des schémas et apport de la pharmacologie

Early-phase clinical trial methodology in cancer research : evolution of designs and contribution of the pharmacology

• Auteur / Autrice : Emmanuel Chamorey
• Direction : Jean-Marc Ferrero
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pathologie humaine. Oncologie, pharmacologie et thérapeutique
• Date : Soutenance en 2009
• Etablissement(s) : Aix-Marseille 2

Mots clés

Mots clés contrôlés

Tumeurs de la tête et du cou

Tumeurs du sein

Radio-oncologie

Dose maximale tolérée

Essais cliniques de phase I comme sujet

Essais cliniques des médicaments

Pharmacologie clinique

Résumé

En cancérologie, les objectifs des études de phase 1 sont l’estimation de la toxicité afin de définir la Dose Maximale Tolérée et la Dose Recommandée ainsi que l’étude de la pharmacologie de la molécule testée. L'évolution des traitements anticancéreux, de la pharmacologie et des biostatistiques ont modifié l'approche méthodologique de ces études. On peut désormais regrouper ces études sous le terme générique de phase précoce représentée par : - les essais de phase 1, - les essais de phase 0 visant à étudier très précocement la molécule, - les essais de phase 1/2 mettant en évidence la dose maximisant l’efficacité sous des conditions restrictives de toxicité. L'objectif de ce travail est dans une première partie, de faire le point sur l'évolution des schémas et l'apport de la pharmacologie dans les essais de phase précoce en cancérologie. Nous montrons que la méthodologie de ces études n'a cessée de s'adapter aux innovations thérapeutiques. On présente les schémas traditionnels encore très employés de nos jours. L'évolution de ces schémas par l'emploi de modèles statistiques adaptés, par l'utilisation de la pharmacologie ou pour répondre aux spécificités des thérapies ciblées. On décrit les approches récentes comme les essais de phase 0 ou les essais hybrides de phase 1/2. Pour finir par les schémas d'association de molécules dont la complexité est loin d'être résolue. La seconde partie de ce travail illustre ces considérations théoriques par une série d'études de phase précoce publiées par notre équipe ou en cours de développement. Au total, 6 études sont présentées, elles se veulent représentatives d'une partie des schémas exposés dans la partie théorique.

In cancer research, the objectives of phase 1 studies are the estimation of the toxicity to define the Maximal Tolerated Dose and the Recommended Dose as well as the study of the pharmacology of the tested molecule. The evolution of anticancer treatments, the pharmacology and the progress of the biostatistics modified the methodological approach of these studies. We can include these studies under the generic name of early-phase clinical trial represented by: - phase 1 studies, - phase 0 studies, to study very prematurely molecules, - phase 1/2 studies which bring to light the dose maximizing the efficacy under restrictive toxicity conditions. The objective of our work is in a first part, to review the methodological evolution and the contribution of the pharmacology in the early-phase clinical trial in cancer research. We show that the methodology of the early-phase clinical trial evolved with the therapeutic innovations. We present the various traditional designs still very used nowadays. The evolution of these designs by the use of adapted statistical models, by the better use of the pharmacology or to answer the specific methodological requirements of the targeted therapies. We also describe the recent approaches as the phase 0 trial or the hybrid phase 1/2 trial. To finish by designs of molecules combination, the complexity of which is far from being resolved. The second part of this work illustrates these theoretical considerations by a series of studies of early-phase clinical trial published previously by our team or in the course of development. Six studies are presented. They seem to be representative of a part of design exposed in the theoretical part.