Effet thérapeutique du cetuximab administré par aérosol dans un modèle animal de tumeur broncho-pulmonaire : importance du récepteur Fc Rn dans la réponse anti-tumorale à cet anticorps.

• Auteur / Autrice : Agnès Maillet
• Direction : Etienne Lemarié
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences de la Vie et de la Santé
• Date : Soutenance le 27/11/2008
• Etablissement(s) : Tours
• Ecole(s) doctorale(s) : Ecole doctorale Santé, sciences, technologies (Tours ; ....-2012)
• Partenaire(s) de recherche : Equipe de recherche : SST/U INSERM 618 - Protéases et Vectorisation Pulmonaires
• Jury : Président / Présidente : Patrice Diot
• Jury : Examinateurs / Examinatrices : Marc Ohresser, Christian Behrens
• Jury : Rapporteurs / Rapporteuses : Jacques Barbet, Jacques Cadranel

Mots clés

Mots clés contrôlés

Anticorps antitumoral

Administration respiratoire

Dissertations académiques

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

Anticorps antitumoraux

Aérosolthérapie

Poumon -- Cancer non à petites cellules

Mots clés libres

Cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules

Aérosolthérapie

Anticorps thérapeutiques

Récepteur FcRn

Non small cell lung cancer

Aerosoltherapy

Therapeutic antibody

FcRn receptor

Résumé

Le but de cette étude a été d’analyser l’intérêt de l’aérosolthérapie d’anticorps monoclonaux (AcM) dans le traitement du cancer broncho-pulmonaire non à petites cellules (CBNPC) en utilisant le cetuximab, un AcM anti-EGFR. L’expression du récepteur FcRn, essentiel dans la pharmacocinétique et la biodistribution des IgGs thérapeutiques a été étudiée dans le CBNPC. Nos résultats montrent que l’AcM peut résister aux contraintes physiques de la nébulisation. Les données de biodistribution et pharmacocinétique, obtenues dans un modèle animal, indiquent que l’Ac administré par aérosol, s’accumule de façon prolongée au niveau pulmonaire. De plus, les tumeurs chez la souris paraissent sensibles à l’aérosolthérapie avec l’AcM. Par ailleurs, le récepteur FcRn est moins exprimé au niveau transcriptionnel et protéique dans le tissu tumoral que dans le tissu sain adjacent à la tumeur dans le CBNPC. Cette altération de l’expression pourrait être due à l’hyperméthylation du promoteur de ce gène.

The project aims at determining whether aerosoltherapy is well suited for monoclonal antibodies (Mab), in Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). In addition, exploration of the expression of FcRn, an IgG receptor contributing to increased half-life and biodistribution of Mab, has been studied in NSCLC. Using cetuximab, an anti-EGFR Mab, we showed that Mab resist the physical constraints of nebulization. Biodistribution and pharmacokinetic analyses, using a murine model, revealed that cetuximab is highly and durably accumulated within the lungs and slowly and weakly released into the bloodstream following airways delivery. Moreover, animal tumors seem sensitive to cetuximab aerosoltherapy. Expression analysis of FcRn at both the transcript and protein levels showed that the receptor is downregulated in NSCLC. FcRn alteration of expression in the tumor might be due to hypermethylation of the gene promoter as often found in cancer.