Recherche Avancée

Thèse soutenue

Régulation des réponses effectrices des lymphocytes T par les cellules du stroma tumoral

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Auteur / Autrice : Ludovic Martinet
Direction : Rémy Poupot
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Immunologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Les cancers sont des entités cellulaires hétérogènes dont le développement et la survie dépendent des interactions réciproques entre les cellules initiatrices génétiquement altérées et le microenvironnement cellulaire dans lequel elles vivent. Plusieurs études réalisées ces dernières années suggèrent que de nombreux types cellulaires, capables d'altérer les réponses immunitaires antitumorales, s'accumulent dans le stroma tumoral et pourraient être à l'origine des résultats cliniques assez décevant obtenus par les différents protocoles d'immunothérapie testés jusqu'à présent. L'identification et le ciblage thérapeutique des éléments du microenvironnement tumoral susceptibles d'interférer avec les réponses immunitaires pourrait donc représenter une stratégie intéressante afin d'améliorer les traitements antitumoraux actuels. Il a récemment été démontré que les cellules souches mésenchymateuses (MSC) sont recrutées dans le stroma de différents types de tumeurs. Outre leur capacité à se différencier en types cellulaires de différents lignages, les MSC présentent d'importantes propriétés immunosuppressives qui leur permettent d'inhiber les fonctions de nombreux types de cellules immunitaires. Toutefois, jusqu'à présent aucune étude ne s'est intéressée au rôle de ces cellules dans la régulation des fonctions des lymphocytes T Vγ9Vδ2 qui, de par leur large réactivité contre des tumeurs d'origines diverses, participent activement aux défenses immunitaires antitumorales. Les travaux réalisés au cours de mon doctorat démontrent que les MSC, via leur sécrétion de PGE2, bloquent les réponses effectrices des lymphocytes T Vγ9Vδ2. Ces résultats suggèrent que la présence des MSC dans le microenvironnement tumoral pourrait constituer un obstacle aux futures immunothérapies basées sur l'utilisation des lymphocytes T Vγ9Vδ2 d'autant plus que la production de facteurs pro-tumoraux comme l'IL-6 et le VEGF par les MSC est accrue en réponse aux cytokines pro-inflammatoires produites par les lymphocytes T Vγ9Vδ2 activés. Mes travaux de thèse ont également porté sur l'étude du potentiel immunorégulateur des Hospicell, un nouveau type cellulaire récemment identifié par l'équipe du Dr Mirshahi (Institut de recherche des cordeliers, Paris VI) à partir d'ascites de patientes atteintes de carcinome ovarien. Mes résultats démontrent que les Hospicell peuvent empêcher la prolifération et la production de cytokines des cellules T CD4+ et interférer directement avec les fonctions des effecteurs cytotoxiques T CD8+ et T Vγ9Vδ2 in vitro. De futures études devront confirmer si ces cellules qui sont en étroite interaction avec les cellules tumorales ovariennes dans la cavité péritonéale favorisent la dissémination des cellules tumorales ovariennes dans le péritoine en les protégeant des réponses immunitaires endogènes.