Synthèse, via une réaction d'autoxydation, d'endoperoxydes à visée antipaludique apparentes aux facteurs G

Synthesis, via a reaction of autoxydation, of endoperoxydes in antipaludique aim are similar in factors(mailmen) G

• Auteur / Autrice : Virginie Bernat
• Direction : Christiane André-Barrès
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Chimie. Biologie. Santé
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Antipaludiques

Oxydation

Prostaglandine endoperoxyde synthase

Mots clés libres

Facteurs G

Endoperoxyde

Paludisme

Autoxydation

Molécule duale

Résumé

Dans le cadre de la recherche de nouveaux composés antipaludiques, notre équipe synthétise des analogues des facteurs G, endoperoxydes naturels, via une réaction de type Knoevenagel entre l'acide syncarpique et un aldéhyde suivie d'une réaction d'autoxydation spontanée. L'utilisation d'un hydroxy-aldéhyde protégé à cinq atomes de carbone a permis d'allonger la chaîne latérale. La déprotection du groupement silylé a conduit à une différence de réactivité entre les deux diastéréoisomères : l'un donnant des endoperoxydes pouvant être fonctionnalisés par des amines tandis que l'autre se réarrange de façon inattendue. Des mesures de chimiluminescence ont prouvé la formation d'un intermédiaire 1,2-dioxétane au cours de la décomposition du facteur G3 en milieu basique. L'utilisation d'un groupement protecteur benzylé, introduit via un amide de Weinreb, a conduit à la formation de tétrahydropyranes lors de l'autoxydation, ce qui confirme la formation d'intermédiaires biradicalaires au cours du processus d'oxygénation. Dans le cadre de la bithérapie covalente (deux motifs actifs distincts portés par un même composé), une voie de synthèse a été développée permettant l'accès à des molécules duales : les couplages endoperoxyde-cyanine et endoperoxyde-fluoroquinolone s'avèrent très prometteurs. Enfin, la variation des aldéhydes d'une part, des 1,3-dicétones d'autre part puis la modification simultanée des deux réactifs nécessaires à la réaction de type Knoevenagel ont permis d'élargir la famille des endoperoxydes apparentés aux facteurs G, d'étudier leurs propriétés antiplasmodiales et d'avancer dans la compréhension du mécanisme d'autoxydation.

In the search for new antimalarial agents, our team synthesizes compounds related to natural endoperoxides G-factors by modified Knoevenagel reactions between syncarpic acid and aldehyde, followed by a spontaneous autoxidation step. First of all, a five-carbon protected hydroxy-aldehyde enabled to lengthen the lateral chain. Cleavage of the silyl group resulted in a difference in reactivity between the two diastereoisomers: one gave amino-endoperoxydes whereas, surprisingly, the other was decomposed. Chemiluminescence measurements proved the formation of a 1,2-dioxetane intermediates during the decomposition of the G3-factor in basic media. Then the use of a benzyl protecting group, introduced by Weinreb's amide, afforded tetrahydropyranes after the autoxidation, that corroborates the formation of biradical intermediates. Moreover in the context of covalent bitherapy (two distinct active entities borne by a same compound), a synthetic route was developed in order to access to dual molecules: the endoperoxide-cyanine and endoperoxide-fluoroquinolone coupling processes turn out to be very promising. Finally, variation of aldehydes on the one hand, 1,3-diketones on the other hand, and then simultaneous modification of the two reagents required for the Knoevenagel-type reaction allowed us to broaden the family of endoperoxydes related to G-factors, to estimate their antimalarial properties and to proceed in the understanding of the autoxydation mechanism.