Thèse soutenue

Mise au point d'outils de recherche et étude de modifications post-traductionnelles du protéasome 20S humain
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Auteur / Autrice : Rothmony Eang
Direction : Jean-Edouard Gairin
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Pharmacologie
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Le protéasome 20S, cœur multi-catalytique du système Ubiquitine-Protéasome (Ub-P), joue un rôle majeur dans la régulation de la dégradation non-lysosomale des protéines importantes impliquées dans des processus cellulaires fondamentaux et donc, dans le cancer. Le Bortezomib ou VelcadeTM est le premier inhibiteur du protéasome ayant obtenu une AMM pour le traitement des myélomes multiples et récemment du lymphome du manteau. En revanche, son administration induit de nombreux effets indésirables. Différents programmes sont actuellement développés pour rechercher des molécules modulatrices de l'activité du protéasome ayant un mécanisme d'action différent afin de tenter de diminuer les effets secondaires. Dans le cadre de cette thèse, nous avons porté nos efforts sur la compréhension de deux mécanismes pouvant conduire à une modification de l'activité du protéasome : les modifications post-traductionnelles par phosphorylation d'une part et le changement des sous-unités catalytiques du protéasome conduisant à l'apparition de l'immunoprotéasome d'autre part. Les résultats obtenus ont montré que la sous-unité beta7 du protéasome 20S, purifié à partir des érythrocytes humains, est phosphorylée en Sérine249 en utilisant un anticorps rationnellement développé. Cette forme peut être déphosphorylée par la phosphatase acide. L'activité PGPH est affectée par le traitement, alors que les activités CT-L et T-L restent inchangées. De plus, dans une série de lignées cellulaires tumorales étudiées nous montre que l'expression de cette forme phosphorylée diminue par rapport à celle dans les lignées cellulaires non-tumorales étudiées, suggérant son utilisation possible comme un biomarqueur. . .