Thèse soutenue

Rôle suppresseur de tumeur 4E-BP1 dans l'adénocarcinome pancréatique

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Auteur / Autrice : Rania Azar
Direction : Christiane SusiniStéphane Pyronnet
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Physiopathologie, des approches expérimentales aux nouvelles thérapeutiques
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Toulouse 3

Résumé

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Différents cancers sont associés à une augmentation d'expression du facteur d'initiation de la traduction eIF4E et une perte d'activité de son inhibiteur 4E-BP1. La surexpression de eIF4E dans différentes lignées cellulaires facilite la transformation maligne et la progression tumorale dans des modèles expérimentaux, un phénomène inversé par 4E-BP1. Notre travail a montré qu'au cours de la tumorigenèse pancréatique, 4E-BP1 présente un profil d'expression biphasique parfaitement corrélé à celui de smad4 (effecteur de la voie du TGF-ß), à savoir une augmentation d'expression dans les stades prénéoplasiques et une perte dans les stades plus agressifs du cancer pancréatique. Cela a été expliqué par une interaction de smad4 sur un élément de réponse présent sur l'exon1 de 4E-BP1. La diminution d'expression de 4E-BP1 par des siARN stimule la prolifération cellulaire, la progression tumorale et rend les cellules résistantes à l'effet antiprolifératif du TGF-ß. Ainsi, 4E-BP1 est une molécule critique pour la voie TGF-ß/Smad4 au cours de la tumorigenèse pancréatique. Ensuite, nous avons remarqué que l'inactivation de la phosphatidylinositol 3-kinase (PI3K) après expression du récepteur 2 de somatostatine (sst2) dans les cellules cancéreuses pancréatiques augmente l'expression de la forme active de 4E-BP1 par modulation de sa transcription et sa phosphorylation. De plus, l'utilisation d'un inhibiteur chimique, un dominant négatif ou un dominant positif de la PI3K régule l'expression de 4E-BP1 et l'activité de son promoteur. Ainsi, la PI3K inactive 4E-BP1 par répression de sa transcription en plus de son hyperphosphorylation.