Contrôle génétique du développement thymique des lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+C

Genetic control of thymic development of CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T lymphocytes

• Auteur / Autrice : Julie Tellier
• Direction : Joost Van Meerwijk
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Immunologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Toulouse 3

Mots clés

Mots clés contrôlés

Autoimmunité

Thymus

Régulation cellulaire

Réponse immunitaire

Lymphocytes T

Mots clés libres

Lymphocytes T régulateurs

Développement

Thymus

Auto-immunité

Résumé

Les lymphocytes T régulateurs CD4+CD25+Foxp3+ (Treg) constituent une population de cellules suppressives naturelles essentielle au maintien de la tolérance et à l'inhibition de l'inflammation. Ces cellules se différencient dans le thymus avec les lymphocytes T conventionnels à partir d'un précurseur commun. Cependant le mécanisme sous-tendant le choix de lignage entre lymphocyte effecteur et régulateur reste peu défini. Nous avons démontré que la proportion de Treg qui se développent au sein de la population de thymocytes CD4+CD8- est génétiquement contrôlée chez la Souris et varie de manière significative entre les souches. Nous avons pu préciser que les gènes responsables, exprimés par les cellules T, modulent quantitativement la génération du compartiment régulateur, et identifier un locus d'intérêt sur le chromosome 17. En nous intéressant à un modèle spontané d'auto-immunité, la souris NOD, nous avons établi qu'un fort pourcentage de Treg se différencie dans cette souche et que la région identifiée co-localisait avec un locus de susceptibilité au diabète, Idd16. La sélection thymique ne semble pas être impliquée, ce qui suggère un mécanisme lié au choix de lignage. L'étude de nouvelles lignées congéniques nous a permis de réduire la région d'intérêt et de nous rapprocher de l'identification du (des) gène(s) responsable(s).

CD4+CD25+Foxp3+ regulatory T cells (Treg) are essential to maintain self-tolerance and control inflammation. It is a natural population that develops in the thymus from CD4-CD8- cells like its conventional counterpart. However, fate decision made by CD4+ thymocytes between effector and regulatory lineage remains poorly understood. We showed that distinct proportions of Treg were found in thymi of common mouse strains and that a genetic control modulated quantitatively regulatory compartment generation. We demonstrated that it was a polygenic trait and identified a locus on chromosome 17. We next focused on the diabetes-prone NOD strain, and surprisingly found a high level of Treg among mature CD4+ thymocytes. Genetic control in this strain is dependent on a region that colocalizes with the diabetes susceptibility locus Idd16. Our preliminary results tend to show that thymic selection is not involved, which suggests a lineage commitment linked mechanism. Study of new congenic lines should help us to restrain our region of interest and our candidate gene number.