Thèse soutenue

Recherche de nouveaux facteurs pronostiques et thérapeutiques dans le carcinome à cellules rénales humain
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Auteur / Autrice : Véronique Lindner
Direction : Thierry Massfelder
Type : Thèse de doctorat
Discipline(s) : Sciences médicales
Date : Soutenance en 2008
Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

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Mots clés contrôlés

Résumé

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Le cancer du rein, correspondant dans 90% des cas à un carcinome à cellules rénales (CCR), est d’incidence croissante et de mauvais pronostic. Malgré l’amélioration récente de la prise en charge thérapeutique des CCR métastatiques (anti-angiogéniques), il convient de préciser les critères pronostiques et de développer de nouvelles thérapies combinées et plus spécifiques. Nous avons étudié le mécanisme d’action de la protéine apparentée à l’hormone parathyroïdienne (PTHrP) exprimée dans 90% des CCR et son interaction avec d’autres voies de signalisation. Nos études in vitro et in vivo ont mis en évidence que la PTHrP a des propriétés anti-apoptotique via la stimulation de la voie PI3K/Akt, avec une activation spécifique du facteur de transcription Nuclear Factor kappaB (NFκB). La voie NFκB est impliquée dans la résistance intrinsèque du CCR à l’apoptose, indépendamment du statut du gène suppresseur de tumeur von Hippel-Lindau (VHL), souvent inactivé dans des CCR. Sur une puce à tissus de 249 CCR humains (suivi de 12-22 ans), l’expression immunohistochimique de pAkt et pNFB (phosphorylés) est corrélée au type histologique (cellules claires). L’augmentation de l’expression de pAkt est corrélée au grade de Fuhrman et à une diminution de la survie globale et sans récidive. Par contre, l’expression nucléaire de pNFB est plus importante si la tumeur est de petite taille et de stade localisé avec une meilleure survie sans récidive. Cependant, ces 2 facteurs ne sont pas indépendants. Les voies PTHrP/PI3K/Akt et NFB sont impliquées dans la croissance et la survie du CCR humain, ouvrant de nouvelles perspectives pronostiques mais également thérapeutiques dans cette pathologie.