Identification d'un réseau de cofacteurs, incluant SIRT1 et SRC-3, impliqué dans la dépense énergétique par l'intermédiaire de PGC-1 alpha

Identification of cofactor network, including SIRT1 and SRC-3, which converges on energy expenditure through PGC-1α

• Auteur / Autrice : Marie Lagouge
• Direction : Johan Auwerx
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Sciences du vivant
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Physiopathologie

Obèses

Diabètes

Facteurs de transcription

Régulation génétique

Métabolisme -- Régulation

Résumé

Les organismes s’adaptent aux variations nutritionnelles en modulant l’expression de leurs gènes. Le contrôle transcriptionnel de l’expression génétique implique de nombreux acteurs, dont les corégulateurs. Un dysfonctionnement de ces corégulateurs est connu pour générer un métabolisme cellulaire inadapté et contribuer à la pathogenèse de maladies métaboliques. Nous avons démontré que l’activation pharmacologique in vivo de SIRT1, une désacétylase membre de la famille des sirtuines, protège les souris de l’obésité en augmentant leur dépense énergétique. Au niveau moléculaire, nous avons lié ces effets à une expression accrue de gènes impliqués dans la biogenèse mitochondriale, la phosphorylation oxydative et l’oxydation des acides gras dans les tissus métaboliques. Ceci est dû au fait que SIRT1 entraîne la désacétylation et l’activation consécutive de PGC-1α, un régulateur majeur de l’activité mitochondriale. Nous avons également montré, qu’à l’instar des désacétylases, les acétyltransférases ont aussi un large impact sur l’homéostasie énergétique. En effet, en induisant l’expression de l’acétyltransférase GCN5, SRC-3 facilite l’acétylation de PGC-1α et par conséquent inhibe son activité. De façon intéressante, le niveau d’expression de SIRT1 est inversement corrélé à celui de GCN5 et SRC-3 dans des situations de jeun ou de surnutrition. Il en résulte une régulation coordonnée de l’activité de PGC-1α, à la fois par les désacétylases et les acétyltransférases, nous menant à considérer ces enzymes comme membres d’un réseau de corégulateurs renseignant PGC-1α sur le statut énergétique cellulaire, PGC-1α adaptant ensuite la production énergétique grâce à son rôle sur l’activité mitochondriale.

Organisms respond to variations in hormonal, metabolic, and nutritional signaling by altering the expression of their genetic information, allowing metabolic adaptation. Transcriptional control is achieved through an interwoven and redundant molecular circuitry that involves individual transcription factors, the basal transcriptional machinery, and multiprotein coregulator complexes, which fine-tune metabolic homeostasis. Most of the coregulators interact directly with transcription factors and can either repress or enhance their transcriptional activities. Aberrant signaling by coregulators is known to generate abnormalities of cellular metabolism, and hence can contribute to abnormalities of systemic metabolic pathways and to the pathogenesis of several common disorders, such as obesity and type 2 diabetes. We first demonstrated that an in vivo pharmacological activation of SIRT1, a member of the evolutionary conserved family of NAD-dependant deacetylases named sirtuins, protects the mice against the development of obesity and linked pathophysiologies, through an increased energy expenditure. At the molecular level, the in vivo effects of the sirtuinactivating compounds were associated with an induction of the expression of genes involved in mitochondrial biogenesis, oxidative phosphorylation and fatty acid oxidation in metabolic tissues such as the skeletal muscle and the brown adipose tissue and were explained by a the SIRT1-mediated deacetylation, and subsequent activation, of PGC-1α, a master regulator of mitochondrial function. In parallel, through a genetical approach, we demonstrated that not only deacetylases but also acetyltransferases impact in a major fashion on energy homeostasis. In fact, we have shown that, through promoting the expression the PGC-1α acetyltransferase GCN5, SRC-3 facilitates PGC-1α acetylation in muscle and brown adipose tissue and consequently inhibits PGC-1α activity. Interestingly, the expression levels of SIRT1, the major PGC-1α deacetylase, mirror those of SRC-3 and GCN5 in various physiological situations such as fasting and high fat feeding. This results in a convergent regulation of PGC-1α acetylation by both acetyltransferases and deacetylases and lead us to consider theses enzymes as members of coregulator network that informs PGC-1α about the cellular energy status, which then adapts cellular energy production through its commanding role of master regulator of mitochondrial function. It is therefore tempting to speculate that this converging cofactor network, including SRC-3, GCN5 and SIRT1 can be exploited to design new preventive and therapeutic strategies to combat obesity and associated metabolic disorders such as type 2 diabetes.