Rôle des oligodendrocytes pendant le développement post-natal du système nerveux central chez la souris

Role of oligodendrocytes during post-natal development of central nervous system

• Auteur / Autrice : Sandrine Doretto
• Direction : Filippo Rijli, Emiliana Borrelli
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Université Louis Pasteur (Strasbourg) (1971-2008)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Cervelet

Myélinisation

Animaux de laboratoire

Croissance

Système nerveux central

Résumé

Mon travail de thèse fut d'étudier l'implication des oligodendrocytes (OLs) dans le développement post-natal du système nerveux central. Dans ce but, nous avons utilisé une lignée de souris transgéniques générée au laboratoire, les souris MBP-TK. Chez ces animaux, il est possible d’éliminer de manière sélective les OLs en division grâce à l'injection systémique d'un analogue de nucléoside, le FIAU. La première partie de mon travail m’a permis de mettre en évidence une fonction générale des OLs dans le contrôle de la croissance axonale et de la formation des circuits neuronaux, et que la présence des OLs pendant les tous premiers jours de vie post-natale est nécessaire au développement correct et à la fonctionnalité des cellules de Purkinje dont l’interaction coordonnée avec les cellules granulaires est importante lors du développement post-natal du cervelet. Dans la seconde partie de mon travail, je me suis intéressée au processus de remyélinisation dans le cervelet, et j’ai montré que ce processus est réalisé par des précurseurs d’OLs dont l’origine n’est pas ventrale et que leur différenciation en OLs myélinisants est dépendante de signaux provenant des neurones. De plus, le bourgeonnement axonal induit par l’ablation des OLs accentue le phénotype cérébelleux des souris MBP-TK par un phénomène d’excitotoxicité lié au glutamate, et un traitement avec un inhibiteur non-compétitif des récepteurs NMDA améliore de façon significative la récupération du contenu myélinique. Ensemble, ces données montrent l’importance du contrôle de la croissance axonale par les OLs, et que l’absence de ce contrôle induit une dégénérescence neuronale et gliale ayant des répercutions neurologiques dévastatrices.

During my thesis, I have studied the implications of the oligodendrocytes (OLs) in the postnatal brain development with a particular attention to cerebellar development. For this purpose, I have used a transgenic mouse model, the MBP-TK mice, in which we can specifically ablate dividing OLs by systemic injection of the nucleoside analog FIAU. In the first part of my thesis, I have characterized a general function of OLs in the control of axonal growth and brain wiring, and this function is necessary during the very first post-natal days for the proper development and functionality of Purkinje cells, which are important for cerebellar development by their coordinated interactions with granules cells. In the second part of my work, I have studied the remyelination process in the cerebellum, and I have found that the precursors of OLs involved in this process do not have a ventral origin and their differentiation into myelinating OLs is dependent from neuronal signals. Furthermore, the axonal sprouting induced by OLs ablation enhanced the cerebellar phenotype of MBP-TK mice by a phenomenon of glutamate excitotoxicity, and a treatment with an uncompetitive inhibitor of NMDA receptors can improve significantly the myelin recovery. Together, these data indicate the importance of OLs control of axonal growth, and the absence of this function induces neuronal and glial degeneration which provokes major neurological deficits.