Étude de l’implication des glutathion transférases et des enzymes antioxydantes dans les mécanismes de résistance à la chimiothérapie

Involvement of glutathione transferases and antioxidant enzymes in the mechanisms of resistance to chemotherapy

• Auteur / Autrice : Hanane Akhdar
• Direction : Fabrice Morel
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Rennes 1

Mots clés

Mots clés contrôlés

Polymorphisme génétique

Facteurs de transcription

Résistance aux médicaments

Glutathion S-transférase

Fluorouracil

Résumé

L’efficacité des chimiothérapies dépend de plusieurs facteurs dont la résistance intrinsèque qui représente la première cause d’échec de ces traitements. Ces phénomènes de résistance aux traitements chimiothérapeutiques de certaines tumeurs peuvent notamment s’expliquer par une augmentation de l’activité des systèmes de défenses cellulaires, comme les glutathions transférases (GST) et les enzymes antioxydantes, dans les tissus cancéreux. Cependant, les GST et les autres systèmes de défense étant inductibles par de nombreux xénobiotiques, leur induction par les médicaments anticancéreux pourrait également intervenir dans les phénomènes de résistance. La première partie de cette thèse concerne l’effet du 5-fluorouracil (5-FU), un anticancéreux utilisé dans le traitement des cancers colorectaux, sur la régulation de l’expression des GST et des enzymes antioxydantes, ainsi que sur l’implication des facteurs de transcription Nrf2 et NF-κB dans la résistance des cellules coliques HT-29. La deuxième partie concerne les effets du 5-FU sur des hépatocytes humains en culture primaire et deux lignées d’hépatome, les lignées HepG2 et HepaRG. En dernière partie, l’expression et le polymorphisme génétique des GST dans le Carcinome HépatoCellulaire (CHC) ont été étudiés. Ce travail a révélé de nombreuses cibles du 5-FU qui, dès lors qu’elles seraient dérégulées, pourraient conduire à une différence de sensibilité des cellules HT-29 et HepaRG. Ce travail a également été l’occasion d’initier une étude sur l’expression et les polymorphismes génétiques des GST dans le CHC.

The effectiveness of chemotherapy depends on several factors including the intrinsic resistance which is the leading cause of failure of these treatments. These phenomena of resistance to chemo therapeutic treatment of certain tumors may be explained by increased activity of cellular defense systems, such as glutathione transferases (GST) and antioxidant enzymes in cancer tissue. However, the GST and other defense systems being inducible by xenobiotics, their induction by anticancer drugs could also play a role in the resistance phenomena. The first part of this thesis studied the effect of 5-fluorouracil (5-FU), an anticancer used for colorectal cancer treatment, on the regulation of GST and antioxidant enzymes expression, as well as the involvement of transcription factors Nrf2 and NF-κB in HT-29 cell resistant. The second part studied the effects of 5-FU on different models included primary culture of human hepatocytes and two hepatoma cell lines, HepG2 and HepaRG. In the last part, the expression and the genetic polymorphisms of GST has been studied in hepatocellular carcinoma (CHC). This work has revealed multiple targets of 5-FU which, when deregulated, could lead to a difference of sensitivity of HT-29 and HepaRG cells to treatment.