Mécanismes andogènes de contrôle des cellules souches du cerveau du mammifère nouveau-né et adulte

Endogenous mechanisms regulating neural stem cells in neonatal and adult mammalian brain

• Auteur / Autrice : Camille Nicoleau
• Direction : Valérie Coronas, Mohamed Jaber
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Aspects moléculaires et cellulaires de la biologie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Poitiers

Mots clés

Mots clés contrôlés

Régénération (biologie)

Cortex cérébral

Cellules -- Prolifération

Facteurs de croissance

Cellules souches

Résumé

Dans le cerveau de mammifères adultes des cellules souches persistent au sein de la zone sous-ventriculaire (SVZ). Ces cellules prolifèrent et génèrent des neurones et des cellules gliales. Les cellules souches neurales contribuent au remplacement constitutif de neurones du bulbe olfactif et sont recrutées après lésion. Toutefois, le remplacement des neurones perdus est limité et les mécanismes sous-jacents restent à élucider. Notre objectif a été d’identifier des facteurs diffusibles endogènes capables d’influencer la prolifération, l��autorenouvellement, la différenciation et la mort des cellules souches neurales. Ces facteurs ont été recherchés au sein, d’une part, du cortex cérébral lésé et d’autre part, du foie, un organe ayant d’impressionnantes capacités de régénération. Nos résultats établissent que les facteurs libérés par le cortex suite à une lésion favorisent la prolifération des cellules de SVZ et la différenciation neuronale des précurseurs in vitro. Nous identifions le FGF-2 (Fibroblast Growth Factor) comme responsable des effets mitogènes du cortex cérébral lésé. Nous montrons aussi que les facteurs libérés par le tissu hépatique adulte augmentent la prolifération des cellules de la SVZ et orientent leur différenciation vers un phénotype glial radiaire. Notre étude identifie le HGF (Hepatocyte Growth Factor) comme responsable majeur de l’effet prolifératif. Nous montrons que le récepteur du HGF, c-Met, est exprimé par les cellules immatures et que l’administration de HGF in vitro ou in vivo augmente le nombre de cellules aux caractéristiques de souches dans la SVZ. De plus, nous démontrons que les cellules de SVZ libèrent du HGF qui agit de manière autocrine/paracrine sur les cellules souches neurales aussi bien in vitro que in vivo. L’identification des régulateurs endogènes des cellules souches neurales est une étape majeure dans la mise en place de stratégies thérapeutiques basées sur l’utilisation de ces cellules.

Neural stem cells persist in the adult brain, within the subventricular zone (SVZ). These cells proliferate and generate glial and neuronal cells. Neural stem cells provide a constitutive supply of olfactory bulb interneurons and are recruited by brain injury. However, post-injury, neuronal replacement is limited and the mechanisms underlying this process are not fully elucidated. The major aim of our studies is the elucidation of the endogenous mechanisms regulating neural stem cell proliferation, differentiation and self-renewing. Our project was focused on two structures: the cerebral cortex after lesion and the liver, an organ that possesses important regenerative capacities. Our results established that apoptotic cortex explants release factors that promote SVZ cells proliferation and neuronal differentiation. Furthermore, Fibroblast Growth Factor-2 (FGF-2) was identified as responsible for the mitogenic effect. We also demonstrate that factors released by adult liver tissue increase SVZ cells proliferation and direct their phenotype towards a radial glial phenotype. The mitogenic effects of adult liver tissue were mainly due to Hepatocyte Growth Factor (HGF). We showed that HGF and c-Met are expressed in the SVZ and that HGF administration increases neural stem cells population expansion both in vitro and in vivo. Finally, we demonstrated that SVZ cells release HGF that acts on neural stem cells in a autocrine/paracrine way. The identification of endogenous mechanisms that regulate neural stem cells activity is a determinant step in the developpement of therapeutic strategies based on neural stem cells use.