Etude de l'influence d'une pompe d'efflux, la P-glycoprotéine, sur le transport intracérébral des médicaments antiparkinsoniens : Application à l'aide de modèles in vitro et in vivo

Influence of ABC-transporter P-glycoprotein in blood-brain transport of Bromocriptine : Application in vitro and in vivo

• Auteur / Autrice : Sarah Vautier
• Direction : Christine Fernandez
• Type : Thèse de doctorat
• Discipline(s) : Pharmacie
• Date : Soutenance en 2008
• Etablissement(s) : Paris 11
• Partenaire(s) de recherche : Autre partenaire : Université de Paris-Sud. Faculté de pharmacie (Châtenay-Malabry, Hauts-de-Seine)

Mots clés

Mots clés contrôlés

Glycoprotéine P

Barrière hématoencéphalique

Neurotoxicologie

Bromocriptine

Maladie de Parkinson

Résumé

La bromocriptine est un médicament antiparkinsonien responsable de troubles de la vigilance dus à une plus forte pénétration cérébrale du médicament. La P-glycoprotéine (Pgp/ABCB 1) est une pompe d'efflux ATP-dépendante présente au niveau des organes qui assure la protection de l'organisme vis-àvis des xénobiotiques et freine le passage intracérébral des médicaments. Nous avons démontré que la bromocriptine est substrat de la Pgp, in vitro et chez la souris. D'autre part, la bromocriptine est capable d'inhiber son activité in vitro. Enfin, dans un modèle murin de neurodégénérescence dopaminergique la bromocriptine s'est accumulée au niveau cérébral. Ces résultats laissent présager des interactions médicamenteuses entre bromocriptine et d'autres médicaments substrats de la Pgp. De ce fait, la connaissance de la fonctionnalité de la Pgp chez le patient parkinsonien devient une donnée importante pour prévoir la neurobiodisponibilité et la neurotoxicité des médicaments substrats.

Bromocriptine is an antiparkinsonian drug that leads to excessive daytime sleepiness, hallucination or confusion, due to brain accumulation. P-glycoprotein (Pgp/ ABCB 1) is an ATP binding cassette transporter involved in drug phannacokinetics and plays a role in detoxification against xenobiotics. At the blood brain barrier Pgp leads to extrusion of its substrates in cerebral blood flow. We show that bromocriptine is a Pgp substrate in vitro an in vivo in mice, and inhibitor in vitro. Ln a murine model of dopaminergic degeneration, bromocriptine bram transport is increased. Bromocriptme is a potential drug for medicinal interactions. Knowledge of Pgp functionality and/or expression could be useful to anticipate prescription of Pgp substrates and avoid neurotoxicity in treatment of Parkinson' s disease.